大家好，我是老农！这一篇给大家带来的主题是“吸烟！”
吸烟者肺部的健康细胞具有很高的突变负担，类似于肺癌的突变情况。出人意料的是，前吸烟者的肺部有大量健康的细胞，轮廓几乎正常。
根据世界卫生组织的数据，全世界有11亿吸烟者，每年估计有180万人死于肺癌。由吸烟引起的肺癌可能需要数十年的时间才会出现，而且吸烟者患这种疾病的风险比不吸烟者高30倍。烟草烟雾的致癌成分通过引起DNA损伤而导致肺癌，这种损伤可通过已知机制导致突变，但人们对吸烟对健康的肺细胞产生的最初后果知之甚少。
在《自然》杂志上发表的文章报道了从16个个体的活检组织的全基因组测序获得的632个健康肺细胞的突变谱：16个个体：儿童，成人，不吸烟者，当前吸烟者和前吸烟者。分析了目前存在的突变的频率和性质，它们根据年龄和吸烟状况的不同而不同，以及这些突变与一种称为鳞状细胞癌的肺癌的相关性。
从肺组织中分离出细胞（图1），并分离出一种称为上皮细胞的上皮细胞（该细胞可以自我更新）。使单个细胞生长到细胞集落中，使作者能够确定给定原始细胞的DNA序列。该研究的一个潜在警告是，尽管作者获得了数百个单细胞的基因组序列，但具有不同吸烟状态的个体数量相对较少。
报告说，单核苷酸（点）突变的数量随着年龄的增长而增加-每增加一岁，每个细胞就会发现约22个此类突变。
正常人肺细胞的突变负担。分析了非吸烟者，当前吸烟者和前吸烟者健康肺组织中的突变模式。
a，使用活检的肺组织，确定了与单细胞相对应的全基因组序列。
b，不吸烟者的细胞几乎没有突变。相比之下，目前的吸烟者的细胞中有大量的突变（灰色；较深的颜色表示更多的突变），其中许多突变类型主要在吸烟者中发现。与不吸烟者相比，吸烟者在给定个体的不同细胞之间的突变负荷也具有更大的变异性。令人惊讶的是，作者发现六名前吸烟者中有五分之一的细胞中，突变数量很少，几乎没有与吸烟相关的突变特征（20-50％）。推测它们是由迄今未知的干细胞群体产生的。
但是，以前吸烟者又增加了2,330，而现在吸烟者平均每个细胞增加了5,300点突变，证实了吸烟的突变潜能。吸烟者的基因组还具有其他类型的改变的广泛例子，例如插入或缺失突变。吸烟者中同一个人的不同细胞中的突变数可能相差十倍，而与非吸烟者相比，变异性要高得多。细胞暴露于致癌剂的细胞周期阶段可能会影响DNA复制之前修复DNA损伤的效率，这可能为这种高变异性提供了解释。
使用先前开发的算法检查了单个细胞中的突变，以关注可能发生的所有类型的序列改变（例如，将DNA碱基腺嘌呤突变为胞嘧啶，鸟嘌呤或胸腺嘧啶），并评估了任一侧的碱基一个突变的碱基。此类分析可鉴定出以前用来表征肿瘤细胞基因组的特定模式（突变特征）。
报告说，某些突变特征的存在随着年龄的增长而增加，似乎不受吸烟的影响。这些特征包括归因于自然过程的特征，其中修饰的胞嘧啶（称为5-甲基胞嘧啶）中氨基的丢失将碱基变为胸腺嘧啶。在所有样品中，最常见的突变特征是富含胞嘧啶-胸腺嘧啶和胸腺嘧啶-胞嘧啶的突变。该签名的存在随着年龄的增长而增加，并且在有吸烟史的人中更常见。驱动这些突变的潜在过程是未知的。最常见的吸烟依赖性特征包括鸟嘌呤-胸腺嘧啶突变，该特征是大多数与吸烟有关的肺癌的特征。
在所有类型的肿瘤中，肺癌具有最高的突变频率。然而，据认为在单个细胞中仅需发生少量促肿瘤（驱动）突变即可开始恶性生长。鉴于吸烟者健康的上皮细胞具有高的突变负担和特定的与吸烟相关的突变特征，吉田及其同事研究了这些突变是否影响了与癌症生长相关的关键基因。
确实，他们发现细胞已获得包括TP53和NOTCH1在内的基因突变，这些基因是鳞状细胞癌的驱动突变。与非吸烟者相比，这些驾驶员突变在吸烟者的肺细胞中更为常见。一些细胞甚至具有多达三个驱动突变。但是，我们不知道人类肺癌发展需要这些突变中的多少（及其组合）。在同一个人的多个细胞中发现了特定的TP53突变，这表明这些突变发生得较早，具有该突变的细胞增生或两者均增生，这与阳光照射下的健康人类皮肤相似。
与不吸烟者相比，前吸烟者患肺癌的风险更高，这反映在他们的高突变负担和大多数肺细胞中与吸烟相关的突变的特征上（类似于当前吸烟者的细胞特征）。尽管前吸烟者罹患肺癌的风险很高，但与目前的吸烟者相比，其风险降低了，而这种降低的程度取决于戒烟时间的长短1。为什么是这种情况，很难解释。然而，也许吉田及其同事的最令人惊讶的结果可能提供了一个线索：在6个前吸烟者中，有5个中有20％至50％的细胞具有较低的突变负担，这与非吸烟者的特征相似。相同的年龄范围（图1）。
正常食道和癌细胞的突变不同
在前吸烟者中，这些接近正常的细胞具有低频率的吸烟依赖性突变特征。而且，与前吸烟者的高度突变细胞相比，这些接近正常的细胞具有更长版本的DNA结构，即端粒，位于染色体的末端。端粒长度随着每个细胞分裂而缩短。因此，端粒长表明这些细胞没有经历许多分裂。推测，这些细胞可能是最近从提议的先前休眠的（静止的）干细胞分裂产生的。但是，这种细胞是否存在于人肺中尚不清楚。
DNA损伤可在DNA复制过程中产生突变。因此，如果在人类肺部中存在大量未分裂的干细胞，即使暴露于致癌剂，如果最终在不分裂的情况下修复DNA损伤，那么此类细胞也许可以避免发生突变。但是，由于缺乏对这些拟议中的长寿命干细胞的了解，以及有关人肺中不同细胞类型的寿命的信息，这使得很难解释这些前吸烟者几乎没有突变的细胞发生了什么。
为何至少在体外生长时，前吸烟者仍然具有相当一部分能高度增殖的高度突变细胞？停止吸烟后，任何在增殖过程中暴露于致癌物的短寿命细胞都应该消失了许多年。这就提出了一个问题，即肺中是否存在长寿命的分化细胞，这些细胞具有较高的突变负担，这些细胞是否可以恢复增殖，可能是由于肺细胞的可塑性（改变细胞身份的能力）。未来的挑战将是了解这些观察所依据的机制的细胞生物学。也许有一天，将有可能开发出增加前吸烟者很少突变的增加肺细胞数量的方法。
研究拓宽了我们对烟草烟雾对人肺中正常上皮细胞影响的理解。它揭示了戒烟的保护作用如何在人肺组织的分子水平上发挥作用，并提出了许多值得进一步研究的有趣问题。
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