【科技前沿】徐萌/杨财广/韩大力团队联合揭示FTO调控肿瘤免疫逃逸新机制

CD8+ T细胞是机体识别与杀伤肿瘤细胞的关键免疫细胞，其功能却常常被复杂的肿瘤微环境所抑制，最终导致肿瘤逃逸免疫监视。因此，如何更有效地增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，令机体形成长期的免疫记忆，是阻止肿瘤恶化及复发的关键【1】。旨在恢复CD8+ T细胞功能的PD-1/PD-L1阻断抗体疗法在部分肿瘤患者中取得了很好的疗效，但大部分病人仍不能很好地响应现有的免疫疗法【2,3】。前期研究表明，肿瘤细胞可利用多种表观修饰机制逃逸免疫监视，进而导致对免疫治疗的不敏感【4-6】。m6A是真核细胞中mRNA上丰度最高的修饰类型，影响mRNA的稳定性及翻译等过程【7】。近期的工作指出，m6A修饰的去甲基酶FTO高表达可促进多种癌症的发生发展过程【8】。然而，肿瘤细胞中的FTO是否能够参与调节肿瘤免疫微环境，调控T细胞介导的免疫监视，目前仍然不清楚。

4月27日，清华大学免疫研究所徐萌团队，中科院上海药物研究所杨财广团队、中科院北京基因组研究所韩大力团队合作在Cell Metabolism上发表了题为Tumors exploit FTO-mediated regulation of glycolytic metabolism to evade immune surveillance的研究论文，揭示了肿瘤通过表观转录组层面调控免疫逃逸的机制：肿瘤细胞的FTO通过擦除bZIP家族转录因子的m6A修饰以维持其mRNA水平，进而上调糖酵解相关基因的转录，增强肿瘤细胞糖酵解代谢，最终抑制T细胞的激活和功能。

这项研究发现，在不同实体瘤细胞中敲低FTO的表达会抑制肿瘤在小鼠体内的生长，并增加肿瘤中浸润的抗原特异性CD8+ T细胞的比例。进一步的研究表明，在肿瘤中敲低FTO会使CD8+ T细胞更快地激活，更有效地执行杀伤肿瘤细胞的功能。

通过对RNA-seq、MeRIP-seq (m6A-seq)、ATAC-seq、ChIP-seq等多维组学测序数据的整合分析发现，FTO可调控多个bZIP家族转录因子的m6A修饰，促进其mRNA稳定性。这些bZIP家族转录因子能促进糖酵解基因的表达，增强肿瘤细胞糖酵解活性，进而抑制CD8+ T细胞的激活。

研究者以靶向FTO的小分子抑制剂Dac51为小分子工具，进一步验证了在实体瘤中干预FTO的免疫治疗效果。Dac51能特异地抑制FTO的去甲基化酶活性，抑制肿瘤细胞的糖酵解代谢，其处理与敲低Fto基因的表型相似。同时，在小鼠模型中分别采用了PD-L1阻断和Dac51小分子的治疗，发现其均能有效抑制肿瘤的体内生长，而联合PD-L1和FTO抑制剂能大幅提升治疗效果。此外，小鼠经治疗并清除肿瘤后，再次注射肿瘤细胞发现，肿瘤的生长受到了极大抑制，暗示了Dac51治疗后可能形成了针对肿瘤的免疫监视效应。进一步，研究者利用病人肿瘤样本建立的类器官模型中也发现，Dac51处理能有效地增强T细胞的抗肿瘤免疫应答，提示了Dac51在临床应用上的可能性。

综上，本研究首次报导了FTO在实体瘤中，通过调控调控RNA m6A修饰，上调肿瘤糖酵解代谢并抑制CD8+ T细胞激活的免疫逃逸新机制。研究者提出，m6A去甲基化酶FTO可作为免疫治疗的有效靶点，对RNA修饰进行干预将有望成为免疫治疗的新策略。

原文链接：

/10.1016/j.cmet..04.001

参考文献

1. Casey, S.C., et al., MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1. Science, . 352(6282): p. 227-31.

2. Cohen, E.E.W., et al., Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet, . 393(10167): p. 156-167.

3. Ribas, A. and J.D. Wolchok, Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science, . 359(6382): p. 1350-1355.

4. Burr, M.L., et al., An Evolutionarily Conserved Function of Polycomb Silences the MHC Class I Antigen Presentation Pathway and Enables Immune Evasion in Cancer. Cancer Cell, . 36(4): p. 385-401 e8.

5. Peng, D., et al., Epigenetic silencing of TH1-type chemokines shapes tumour immunity and immunotherapy. Nature, . 527(7577): p. 249-53.

6. Zingg, D., et al., The Histone Methyltransferase Ezh2 Controls Mechanisms of Adaptive Resistance to Tumor Immunotherapy. Cell Rep, . 20(4): p. 854-867.

7. Zaccara, S., R.J. Ries, and S.R. Jaffrey, Reading, writing and erasing mRNA methylation. Nat Rev Mol Cell Biol, . 20(10): p. 608-624.

8. Huang, H., H. Weng, and J. Chen, m(6)A Modification in Coding and Non-coding RNAs: Roles and Therapeutic Implications in Cancer. Cancer Cell, . 37(3): p. 270-288.

本文转载自公众号“BioArt”（BioGossip）

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