蛋氨酸，又称甲硫氨酸，是构成人体的必须氨基酸之一，可转化为甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）进行甲基转移酶以产生甲基化的底物，包括组蛋白甲基化。甲硫氨酸代谢异常可能导致T细胞中特定的组蛋白改变，从而导致其在肿瘤微环境中的功能障碍。
9月，美国密歇根大学邹伟平研究团队在《Nature》上发表“Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism and histone methylation”的研究文章，研究发现，肿瘤细胞通过表达高水平的甲硫氨酸转运蛋白SLC43A2来贪婪的消耗甲硫氨酸，竞争性地使T细胞无法获得甲硫氨酸，从而影响其存活和功能。
研究材料：CD8+ T细胞
技术方法：转录组学、代谢组学、shRNA、ChIP
实验路线图：
研究结果：
1、在摄取甲硫氨酸方面，肿瘤细胞比T细胞更胜一筹
为了检测异常氨基酸代谢是否与T细胞中组蛋白改变和功能失调有关。研究人员通过缺失某种氨基酸的培养基培养小鼠CD8+T细胞，结果发现，甲硫氨酸缺失导致最明显的T细胞死亡和功能失调，表明甲硫氨酸对于T细胞的存活和功能至关重要。并且肿瘤细胞比T细胞更擅长摄取甲硫氨酸，从而损害T细胞的存活和功能。
2、低水平甲硫酸氨酸降低T细胞中H3K79me2
为探讨肿瘤细胞通过剥夺甲硫氨酸影响CD8+T细胞的机制，研究人员应用RNA-seq测序技术进行分析，结果显示肿瘤细胞的培养基可影响T细胞与代谢、功能和存活相关的途径。代谢组进一步证实，T细胞具有明显的代谢变化，胞内甲硫氨酸、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、S-腺苷高半胱氨酸（SAH）显著降低，同样的补充甲硫氨酸可恢复这些代谢物的水平，补充SAM也可阻止肿瘤上清诱导的CD8+T细胞的凋亡和功能失调。
细胞内甲硫氨酸转化为SAM，是表观遗传组蛋白甲基化的供体。研究人员分析了组蛋白的甲基化，结果发现，肿瘤细胞培养上清诱导CD8+T细胞的H3K79me2显著降低，这种降低可通过补充甲硫氨酸或SAM恢复。因此，肿瘤细胞对甲硫氨酸的限制可减少甲基供体SAM，进而损害CD8+T细胞中的H3K79me2。
3、H3K79me2损失影响SATA5表达
端粒沉默-1-样蛋白（DOT1L）是H3K79特异和唯一的甲基转移酶。DOT1L缺失导致CD8+T细胞中H3K79me2损失，并导致细胞凋亡增加。那么H3K79me2缺陷如何导致T细胞功能失调？通过ChIP实验等，研究人员发现H3K79me2参与CD8+T细胞中STAT5转录的直接调控。
4、甲硫氨酸恢复T细胞免疫功能
卵巢癌大网膜、恶性腹水以及其他癌症的人肿瘤浸润CD8+T细胞与外周血T细胞相比，H3K79me2和STAT5降低。为检查甲硫氨酸对人肿瘤浸润性CD8+T细胞的影响，对比培养基中添加与不添加甲硫氨酸，结果发现，添加了甲硫氨酸的培养基增强了人结直肠癌浸润性T细胞效应细胞因子：H3K79me2和STAT5的表达。此外，向小鼠肿瘤注射甲硫氨酸，可延缓肿瘤生长，提高肿瘤浸润CD8+T细胞H3K79me2和STAT5的表达，以及提高T细胞存活和促进细胞因子的产生。给结直肠癌患者补充甲硫氨酸可导致CD8+T细胞中H3K79me2和p-STAT5增加，增强T细胞IL2产生以及多功能细胞因子表达，降低T细胞凋亡。综上所述，甲硫氨酸恢复T细胞免疫功能。
5、肿瘤细胞通过SLC43A2损害肿瘤免疫
甲硫氨酸通过溶质转运家族蛋白（SLC）被转运到胞内。细胞及小鼠模型证实肿瘤细胞通过SLC43A2和T细胞竞争甲硫氨酸，从而影响T细胞组蛋白甲基化和功能。SLC43A2的非特异性抑制剂BCH和抗PD-L1联合用药，能抑制肿瘤生长并增强细胞因子产生，表明靶向肿瘤SLC43A2结合检验点可能是一种有效的抗癌方法。
小编小结
本研究通过转录组学、代谢组学、shRNA和ChIP等技术阐明了肿瘤细胞在代谢和表观遗传上通过SLC43A2与T细胞竞争甲硫氨酸，从而损害T细胞功能和肿瘤免疫。研究证明了肿瘤浸润性T细胞中新陈代谢、组蛋白模式和功能谱之间长期的相互串扰。选择性靶向甲硫氨酸代谢或可作为一种有效肿瘤免疫治疗方法。
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