原创 田国红 陈倩 赵桂宪大夫
前言：细胞程序性坏死受体-1（Programmed death-receptor-1，PD-1）抗体已经广泛用于临床实体肿瘤的靶向治疗。随着该类药物在国内患者中的广泛应用，其全身各个系统的副作用也逐渐被人们认识。本文报道一例肝细胞癌患者使用抗PD-1靶向药物欧狄沃（Opdivo）后出现急性视野缩小、视力下降的眼部并发症。结合血清学抗体检查及视网膜光学相干层析成像、视网膜电生理检查明确诊断为Rcoverin抗体相关的自身免疫性视网膜病变。
病例 患者男性，57岁，以“双眼急性视野缩小、视力下降20天”来诊。患者4个月前确诊为四期肝癌，经过肝动脉介入化疗后全身状况稳定。患者化疗后自行要求增加靶向药物强化治疗，预防转移。使用欧狄沃100mg，每两周一次后，在第二个疗程治疗后2天患者主诉急性视野缩小，视力下降。不伴有头痛、眼痛及眼球转动痛。经当地眼科医生转诊至神经眼科进行评估。患者诊断肝癌后已经戒烟、戒酒。否认家族中特殊异常病史。
神经眼科检查：最佳矫正视力双眼0.8。双侧瞳孔等大等圆，约2.5 mm，对光反射灵敏。非接触眼压右眼：12mmHg（1mmHg=0.133kPa），左眼11mmHg。前节未见异常。左眼玻璃体少量细胞。眼底双侧视盘边界清，色红；双眼杯盘比分别为右眼0.4和左眼0.5。双眼视网膜及黄斑未见明显异常（图1）。双侧眼睑无下垂，眼球各向运动正常。血常规、肝肾功、血糖、血脂、血沉、c-反应蛋白均正常。梅毒血清快速反应及特异性抗体（-），结核T-spot阴性。Octopus视野检查见右眼周边视野缺损；左眼环形视野缺损，累及中心（图2）。视网膜黄斑OCT扫描双眼黄斑区椭圆体带丢失（图3）。头颅及眼眶MRI未见颅内转移病灶，双侧视神经信号正常，无强化（图4）。眼底血管荧光造影显示双侧视盘及视网膜血管无渗漏及异常（图5）。全视野视网膜电图（ERG）示双眼几近熄灭型（图6）。血清副肿瘤抗体显示抗Recoverin抗体强阳性。
图1 眼底及超广角自发荧光示：上图：眼底见双侧视盘边界清晰、色红；视网膜及黄斑形态基本正常；下图：超广角自发荧光示双眼视网膜未见明显异常荧光
图2 Octopus视野检查示右眼周边视野缺损；左眼环形暗点累及中心
图3 眼眶MRI示水平T1WI（A）和T2WI（B）双侧视神经形态及信号正常；T1WI增强后轴位（C）和冠状位（D）视神经信号正常
图4 眼底荧光血管造影示双眼视盘及视网膜未见异常荧光渗漏
图5 OCT示双眼黄斑区椭圆体带明显断裂
图6 全视野视网膜电图示双眼视网膜电生理几乎呈熄灭型
诊断：Recoverin抗体阳性自身免疫性视网膜病变。
治疗：甲强龙250 mg/d 冲击3天后行免疫吸附治疗。治疗后患者自觉视野缩小略改善，视力提高。复查视网膜OCT显示双眼黄斑区椭圆体带较前略有改善。患者随后口服20mg泼尼松，停用抗PD-1抗体治疗。
讨论 抗PD-1抗体类药物属于检查点抑制剂（checkpointinhibitor）免疫治疗药物之一，目前广泛用于晚期实体肿瘤患者。随着其使用的增多，临床药物的副作用逐渐显现出来。最常见的眼部副作用包括：葡萄膜炎、干眼症、角膜炎、视神经炎，以及免疫性视网膜病变。
由于该类药物发挥抗肿瘤作用的机制为T淋巴细胞的激活，激活后的T淋巴细胞可以导致更强的自身免疫反应。我们报道的该病例诊断的关键在于是原发肿瘤导致的副肿瘤综合征还是抗PD-1抗体欧狄沃使用后继发的Recoverin抗体阳性的自身免疫性视网膜病变。患者在使用靶向药物前无视野缺损及视力下降的主诉，相反在第二个疗程后紧接着出现急性视野缩小及急性视力下降。视野缺损在2周内迅速恶化。另一方面，Recoverin抗体相关的副肿瘤性视网膜病变大多出现在小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌及胸腺肿瘤。文献中有报道的肝细胞癌出现副肿瘤综合征的仅两例：一例为视网膜病变，一例为双眼弥漫性葡萄膜黑色素细胞增生(BDUMP)。本例患者中靶向药物治疗后血清中出现高滴度的抗-Recoverin抗体表明淋巴细胞大量激活，协同B淋巴细胞与杀伤T细胞共同作用，对视网膜外层感光细胞进行攻击，使其功能受损。
虽然抗-Recoverin抗体阳性的视网膜病变预后普遍较差，但一些文献报道全身激素使用后可以迅速改善视功能。大剂量静脉甲泼尼龙冲击治疗的疗效优于口服泼尼松治疗。本患者我们使用了类似血浆置换的免疫吸附治疗，特异性地去除患者血清中23 KD的抗Recoverin抗体。Ozurdex眼内注射用于治疗抗PD-1抗体免疫治疗后出现的眼部葡萄膜炎效果佳，其用于自身免疫性视网膜炎的疗效有待进一步评估。
综上总结，抗肿瘤的靶向药物治疗过程中可以出现神经系统及眼部的副作用。血清抗体，包括Recoverin抗体在内的副肿瘤标志物对疾病的诊断具有重要意义。
参考文献：略
备注：本文由 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院神经眼科田国红教授 首发表于《中国眼耳鼻喉科杂志》
赵桂宪，临床医学博士，2000年本科毕业于西安交通大学临床医学院。博士毕业于福建医科大学，至今在复旦大学附属华山医院神经内科工作，长期工作于临床一线，擅长“中枢神经系统多发病变的诊断和鉴别诊断”，专长多发性硬化、视神经脊髓炎、中枢神经系统脱髓鞘病变的等中枢神经系统免疫性疾病，同时进行多发性硬化（MS）的临床及科学研究，对周围神经病和神经遗传变性病也有一些自己的体会。
原标题：《1例抗肿瘤靶向药物诱发的自身免疫性视网膜病变》
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