靶点机制
原癌基因人表皮生长因子受体-2（human epidermalgrowth factorreceptor-2，HER-2）基因，即 C-erbB-2 基因，定位于染色体 17q12-21.32 上，编码相对分子质量为 185kd 的跨膜受体样蛋白 HER-2。
HER-2 是酪氨酸激酶受体ERBB 家族的成员之一，为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。HER-2 蛋白主要通过与家族中其他成员，包括 HER-1（EGFR）、HER-3 和 HER-4 形成异二聚体而与各自的配体结合。
HER-2 蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其他异二聚体。当 HER-2 与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。
HER-2 蛋白介导的信号转导途径主要有 RAS/RAF/ 分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径，磷脂酰肌醇 3 羟基激酶（PI3K）/AKT 途径，信号转导及转录激活（STAT）途径和磷酸酯酶 C（phospholipase C，PLC）通路等。HER-2 的变异形式包括过表达、突变以及扩增。HER-2 过表达的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。
目前，获得国内、外药监部门批准的针对 HER-2 的靶向药主要有 3 大类：
第一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括阿法替尼(Afatinib)、来那替尼(Niratinib)、吡咯替尼(Pyrotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和妥卡替尼(Tucatinib)；
第二类是大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和伊尼妥单抗；
第三类是抗体药物偶联物，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Enhertu(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki、Trastuzumab Deruxtecan 、T-DXd 、AZD4552 、DS-8201）和维迪西妥单抗。这些靶向药的主要的适应证有 HER-2 阳性的乳腺癌、胃癌以及肺癌。抗 HER-2 突变的其他药物及适应证的临床研究正在进行之中。
抗HER-2 TKI药物
中国临床研究申报现状
目前中国正在申请或进行中的针对 HER-2 靶点的酪氨酸蛋白激酶抑制剂（TKI）临床研究近 40 项，其中已进入Ⅲ期的研究约有 10 项，如吡咯替尼单药早期或局晚期 HER-2 阳性乳腺癌延长辅助研究探索，吡咯替尼联合其他药物（如多西他赛、曲妥珠单抗等）治疗的研究，拉帕替尼（GW57）联合治疗 ER 阳性、HER-2 阳性的转移性乳腺癌等。
在中国进行的抗HER-2 的 TKI 国际多中心临床研究共 8 项，包括来那替尼（Neratinib，HKI-272）与曲妥珠单抗联合治疗晚期乳腺癌患者的临床研究，评价来那替尼治疗晚期乳腺癌受试者安全性和有效性的Ⅱ期临床研究，来那替尼用于曲妥珠单抗治疗后的早期乳腺癌女性的Ⅲ期临床研究，比较来那替尼联合紫杉醇与曲妥珠单抗联合紫杉醇乳腺癌的Ⅲ期临床研究，来那替尼与卡培他滨联合治疗实体瘤和晚期乳腺癌的临床研究，来那替尼联合紫杉醇治疗实体瘤和乳腺癌受试者的临床研究，泛 EGFR/HER 小分子抑制剂 Varlitinib 治疗晚期或转移性胆道癌患者的研究，来那替尼联合紫杉醇治疗实体瘤和乳腺癌受试者的临床研究。
（资 料 来 源 ：HUDIS CA. Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice[J]. N Engl J Med,,357(1):39-51. doi: 10.1056/NEJMra043186. PMID: 17611206.）
简评
HER-2 是多种实体瘤重要的细胞增殖驱动基因。小分子 HER-2 TKI 与其胞内段胞内激酶区 ATP 结合位点共价结合，可抑制自身磷酸化，以及下游信号 ERK1/2 和 AKT 的活化。目前抗 HER-2 TKI 在早期乳腺癌新辅助及乳腺癌脑转移患者中的应用前景仍在探索。同时，常用的大分子单抗与小分子 TKI 的联合使用，也可能带来新的治疗优势。中国目前有超过10 个抗 HER-2 TKI 临床研究在进行之中。
抗HER-2单抗
中国临床研究申报现状
目前中国正在申报或进行中的抗 HER-2 单抗临床研究超过 50 项。帕妥珠单抗注射液Ⅰ期临床研究已经完成；帕妥珠单抗单药/联合其他抗癌治疗的开放性Ⅲ期临床研究正在进行中。
比较曲妥珠单抗类似药（HL02/WBP257）与曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌有效性Ⅲ期临床研究，帕妥珠单抗注射液（TQB2440）治疗 HER-2 阳性乳腺癌临床研究Ⅲ期临床研究，以及乳腺癌患者中比较曲妥珠单抗（SB3）和曲妥珠单抗安全性和有效性的Ⅲ期研究都正在进行之中。
目前在中国进行的抗 HER-2 单抗的国际多中心临床研究共 2项，Margetuximab 在 HER-2 阳性胃癌/胃食管交界（GEJ）癌患者中开展的随机、开放、Ⅱ/Ⅲ期临床研究和评估 Margetuximab 在 HER-2 阳性的 MBC 患者的有效性和安全性Ⅱ期临床研究。
年 8 月，复宏汉霖的曲妥珠单抗生物类似药(HLX02，Zercepac)获批上市， 用于治疗 HER-2 阳性早期乳腺癌、HER-2 阳性转移性乳腺癌，以及未经治疗的 HER-2 阳性转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌。三生国健（三生制药）研发的伊尼妥单抗已于 年 6 月获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌。此外，中国还有 6 个正在申请或已进入临床研发阶段的 HER-2 双特异性抗体，如康宁杰瑞的 KN026、北京天广实的 MBS301 现处于临床Ⅰ期研究阶段。
简评
HER-2 分子的膜外靶区包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个结构域，与抗 HER-2 小分子 TKI 不同， 抗 HER-2 单抗与 HER-2 分子的细胞外结构域Ⅱ 区或Ⅳ区结合，可阻断配体非依赖的 HER-2:HER-3 异源二聚体形成，以及阻断配体依赖的HER-2:HER-3 异源二聚体形成。HER-2 大分子单抗，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，已是被证实其抗肿瘤效能的经典产品，但目前国际上研发热点已转移到 ADC 或特异性双抗方面。
HER-2的ADC
中国临床研究申报现状
目前，全球已经有 3 款 HER-2 ADC 药物获批上市，第一款是由罗氏研发的恩美曲妥珠单抗（T-DM1），第二款是阿斯利康/第一三共研发的Enhertu（DS-8201），于 年获 FDA 批准上市，第三款是国产荣昌制药的维迪西妥单抗（RC48），目前适应证包括HER-2 阳性乳腺癌和/或 HER-2 阳性胃或胃食管交界癌（GEJ 腺癌）（包括中低水平表达的 HER-2 阳性胃癌适应证）。近期在中国进行的 HER-2 靶向 ADC 的国际多中心临床研究包括 Enhertu 治疗在接受内分泌治疗转移性疾病后出现疾病进展的 HER-2 低表达、激素受体阳性的乳腺癌的Ⅲ期临床研究。
从中国的在研管线看，布局研发 HER-2 靶点大分子药物的药企已经超过 20 家，其中超过 10 款为ADC 药物，进度较快的第一三共/阿斯利康（Trastuzumab Deruxtecan,DS-8201）、百奥泰（注射用重组人源化抗 HER-2 单克隆抗体-美登素偶联物，BAT8001）、浙江医药（Ⅱ/Ⅲ 期）、东曜药业（TAA013）等产品。目前中国还有超过 10 个 ADC 药物正在申请或已经进入临床研发阶段，如 BAT8001、TAA013 和 SHR-A1811 等。其中，百奥泰的 BAT8001 停止研究，而东曜药业的 TAA013 已经进入Ⅲ 期研究。
简评
抗 HER-2 的 ADCs 以抗体作为载体，通过偶联剂（link）与细胞毒性药物连接，利用抗体特异性地识别靶细胞，投递细胞毒药物靶向抑杀，从而发挥强效抗肿瘤作用。ADC 药物的作用机制是当抗体与肿瘤靶点结合后，ADC 进入肿瘤细胞,在细胞内裂解释放效应分子，引起肿瘤细胞的死亡或凋亡。
荣昌的维迪西妥研究结果显示其对 HER-2 弱阳性的患者也有效，因此这类药物适应的人群范围较抗 HER-2 单抗更为广泛。但由于已有超过 10 项临床研究正在进行之中，可能面临开发过热的局面。
文章来源：中国医药创新促进会 抗肿瘤药物临床研究专业委员会
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张博士携手患者，共筑美好明天
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