“有很多患者对PD-1抑制剂等免疫疗法没反应，这里面的一个重要原因是，这些患者体内的T细胞根本就没有进到肿瘤里面去，何谈杀死癌细胞。”加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Gabriel Abril-Rodriguez博士说[1]。
肿瘤是一个坚固的堡垒，它有很多办法阻止抗癌的杀伤性T细胞进到自己内部。
即使是PD-1抑制剂等免疫治疗药物，也束手无策。
前不久，UCLA的Antoni Ribas和Catherine S. Grasso领导的研究团队，在《自然》最新子刊《自然·癌症》的创刊号上发表重要研究成果：他们终于找到了肿瘤拒T细胞于千里之外的原因[2]。
它是一个名叫PAK4的丝氨酸/苏氨酸激酶。肿瘤阻止T细胞进入，PAK4干系重大。只要清除肿瘤的PAK4，T细胞就可以大举进入肿瘤，之前那些PD-1抑制剂久攻不下的肿瘤，也能被消灭。
Abril-Rodriguez博士就是这个研究的第一作者。据了解，PAK4抑制剂的临床研究（NCT02702492）正在开展之中。预计明年5月份会出初步结果。
▲ 左到右：Antoni Ribas和Gabriel Abril-Rodriguez（图源：UCLA）
免疫治疗强大而持久的治疗效果[3]，已经改变了癌症的治疗模式。不过依然有很多患者不能从中获益。
杀伤性T细胞等免疫细胞不能正常进入肿瘤[4，5]，是学界普遍认同的耐药机制。而且已经有非常多的研究表明，肿瘤可以通过多种手段拒免疫细胞于千里之外[6-9]。其中最受科学家关注的是WNT/β-catenin这条通路，与其他的方式不一样，肿瘤似乎会利用这条通路主动阻止免疫细胞的进入[10，11]。
虽然相关的机制发现了不少，但是鲜有机制有助于解决肿瘤对免疫治疗的耐药问题。主要原因还是在于，前面发现的那些关键节点，很难被当做药物靶点[2]。
要解决耐药问题，科学家就不能临渊羡鱼，只能退而结网。
Abril-Rodriguez博士分析了41名接受过抗PD-1抗体治疗的黑色素瘤患者的组织。他们很明显看到响应治疗与不响应治疗的组织之间的差异。
那些对免疫治疗有反应的患者，肿瘤组织里明显有更多的浸润性T细胞，CD8+T细胞，髓样树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞。而对治疗没反应的患者，肿瘤组织中大多缺乏浸润性T细胞。
▲ 响应与不响应患者的T细胞浸润差异
这与之前的认知是一致的。
那响应治疗和不响应治疗的肿瘤之间，在基因的表达层面有什么差异呢？
Abril-Rodriguez找到了18个基因的表达变化与免疫细胞的浸润有关联。不过，在这所有的18个基因里面，只有一个基因有药物开发价值。
没错，它就是咱们前面提到的PAK4。
▲ 看仔细喽，那个小黑点就是PAK4
巧的是，之前的研究已经发现，这个PAK4激酶与肿瘤的形成关系密切，尤其是还关系到WNT/β-catenin通路的激活[12，13]。
发现这层关系，想必Abril-Rodriguez一定非常激动。不过他还是非常清醒。他首先在自己的这个41人队列和另外一个队列[4]中，再次验证了PAK4的表达水平与免疫浸润之间的负相关性确实存在。这一点非常关键。
这个关系坐实了，才可以探索在耐药的肿瘤中PAK4激酶是否影响了WNT/β-catenin通路的激活。
结果如Abril-Rodriguez所愿，PAK4激酶的缺失，没有影响WNT/β-catenin通路蛋白的表达水平，但是β-catenin第675位丝氨酸的磷酸化水平，确实是大幅降低了。补回PAK4激酶的话，675位氨基酸的磷酸化就恢复正常了。
▲ PAK4缺失与磷酸化的关系
以上这些数据告诉Abril-Rodriguez，PAK4激酶与WNT/β-catenin通路的活化确实关系密切，没了PAK4，WNT/β-catenin这条通路也就凉了。
再结合我们前面介绍过的WNT/β-catenin这条通路的激活，与肿瘤主动阻止免疫细胞进入有关。你肯定已经猜到，Abril-Rodriguez找到答案了。
针对PAK4激酶设计靶向药物，就能帮杀伤性T细胞攻破肿瘤的防线，提升免疫治疗的效果。
不过，前文介绍的背景信息毕竟是别人的研究成果，能不能重复的出来还不一定，以及PAK4抑制剂联合抗PD-1抗体真的能拿下对免疫治疗耐药的肿瘤吗？这些都是未知数。
显然，现在到了决定胜负的最关键一步了。
▲ 论文首页
在这一步，Abril-Rodriguez采用了两种方法，一种是敲除耐药癌细胞的PAK4基因，另一种是用PAK4激酶和NAMPT双特异性抑制剂KPT-9274。
这两种努力都没有白费。无论是敲除耐药癌细胞的PAK4基因，还是直接用KPT-9274抑制剂，肿瘤中的浸润免疫细胞水平都显著提高了。
KPT-9274和抗PD-1抗体联用，治疗耐药肿瘤的效果也显著提升。
Abril-Rodriguez总算可以确认自己找到了肿瘤的破绽了。
▲ 联合使用的效果与其他治疗方法相比，效果提升显著
更让Abril-Rodriguez欣喜的还在后头。
他分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库中多达32种癌症的转录组数据，发现在18种肿瘤中，PAK4水平与免疫细胞的浸润存在负相关性，这其中就包括“癌王”胰腺癌。
▲ 这种相关性，在肿瘤中普遍存在
而且，去年就有研究发现，泛PAK4抑制剂，对胰腺癌的治疗表现出了一定的效果[14]。这就意味着，PAK4激酶抑制剂的使用范围可能非常广泛。
“为那些对免疫治疗没有反应，或者耐药的癌症患者开发这样的联合疗法，是我们努力让更多人从免疫治疗中获益的第一步。”Antoni Ribas教授说[1]，“我们这个研究结果表明，PAK4激酶抑制剂或许能扩展到那些对免疫治疗有超强抵抗力的癌症类型，例如胰腺癌。”
无论如何，期待PAK4激酶抑制剂的I期临床研究能在明年出阳性结果。这样的话，后续与免疫治疗联合使用的临床研究，也就能安排上了。
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参考资料：
[1].http://newsroom.ucla.edu/releases/ucla-study-gene-inhibition-cancer-immunotherapy
[2].Gabriel Abril-Rodriguez, Davis Y. Torrejon, Wei Liu, et al. PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy[J]. Nature cancer, .
[3].Tumeh P C, Harview C L, Yearley J H, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J]. Nature, , 515(7528): 568.
[4].Riaz N, Havel J J, Makarov V, et al. Tumor and microenvironment evolution during immunotherapy with nivolumab[J]. Cell, , 171(4): 934-949. e16.
[5].Jerby-Arnon L, Shah P, Cuoco M S, et al. A cancer cell program promotes T cell exclusion and resistance to checkpoint blockade[J]. Cell, , 175(4): 984-997. e24.
[6].Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo J A, et al. Primary, adaptive, and acquired resistance to cancer immunotherapy[J]. Cell, , 168(4): 707-723.
[7].Peng W, Chen J Q, Liu C, et al. Loss of PTEN promotes resistance to T cell–mediated immunotherapy[J]. Cancer discovery, , 6(2): 202-216.
[8].Spranger S, Gajewski T F. Impact of oncogenic pathways on evasion of antitumour immune responses[J]. Nature Reviews Cancer, , 18(3): 139.
[9].Spranger S, Bao R, Gajewski T F. Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity[J]. Nature, , 523(7559): 231.
[10].Grasso C S, Giannakis M, Wells D K, et al. Genetic mechanisms of immune evasion in colorectal cancer[J]. Cancer discovery, , 8(6): 730-749.
[11].Luke J J, Bao R, Sweis R F, et al. WNT/β-catenin pathway activation correlates with immune exclusion across human cancers[J]. Clinical Cancer Research, , 25(10): 3074-3083.
[12].Vershinin Z, Feldman M, Chen A, et al. PAK4 methylation by SETD6 promotes the activation of the Wnt/β-catenin pathway[J]. Journal of Biological Chemistry, , 291(13): 6786-6795.
[13].Radu M, Semenova G, Kosoff R, et al. PAK signalling during the development and progression of cancer[J]. Nature reviews Cancer, , 14(1): 13-25.
[14].Wang K, Huynh N, Wang X, et al. Inhibition of p21 activated kinase enhances tumour immune response and sensitizes pancreatic cancer to gemcitabine[J]. International journal of oncology, , 52(1): 261-269.
本文作者 | BioTalker
《自然》子刊：攻破肿瘤！UCLA科学家发现 抑制肿瘤的一条特殊的信号通路 可让T细胞长驱直入肿瘤 增强免疫治疗效果丨科学大发现
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