随着去年末国产PD-1产品经谈判全部进入新一版国家医保目录，PD-1一跃成为市场广为关注的焦点。
2月3日，国家药品监督管理局正式批准达伯舒联合培美曲塞/铂类化疗用于EGFR和ALK阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌一线治疗的上市申请。这是信达生物“拳头产品”PD-1抑制剂达伯舒继霍奇金淋巴瘤之后获批的第二个适应症，也是第一个实体瘤适应症。据悉，此次获批所依据的临床研究，已在年1月28日-31日举行的第21届世界肺癌大会线上主题论坛上作为首个PD-1联合化疗的研究亮相。
PD-1是一种重要的免疫抑制分子，以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病、器官移植存活等均具有重要意义。其配体PD-L1作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
近年来，“有靶打靶，无靶免疫”已成为癌症领域的常规治疗思路之一。随着国产药企在免疫治疗PD-1/PD-L1单抗等药物领域的研发成果不断出现，和国产PD-1药物被纳入医保，免疫治疗在国内癌症患者中的普及度有所提高。
在此趋势下，PD-1现有的疗效如何？联合治疗是否会加大风险？纳入医保为国产PD-1带来了怎样的优势？国产药物和进口药物之间的差距还有多大？如何应对市场竞争？
近日，在第21届世界肺癌大会召开之际，21世纪经济报道记者专访了中山大学肿瘤防治中心肺癌首席专家张力，请他介绍了免疫治疗和PD-1市场发展的一些情况与思考。
联合治疗或成一线新标准
《21世纪》：世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的“全球最新癌症负担数据”显示，肺癌发病率位居全球第二，死亡率位居第一。那么在新适应症的临床研究方面，PD-1抑制剂对肺癌患者的疗效如何？
张力：在中国，肺癌的发病率和死亡率都位列第一。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种，其中，非小细胞肺癌约占80%至85%；而在中国的非小细胞肺癌患者中，约70%为非鳞非小细胞肺癌。
从临床试验的结果看来，达伯舒的临床获益和疾病进展下降的风险指数，都为0.5左右，换句话说，就是疾病进展的风险下降了50%左右。这就意味着如果将药物与常规化疗联合使用，就能够明显延长患者疾病进展的时间。常规化疗的时长一般为5个月左右，在化疗暂停之后，肿瘤就会进展；但研究表明，将两者联合应用，肿瘤进展时间能延长3个月左右。
《21世纪》：我们了解到，像PD-1这类免疫疗法，在治疗肿瘤方面多数会采用联合治疗的方案。联合治疗是否会对副作用有所增加？
张力：在国内非鳞非小细胞肺癌患者中，有接近50%的患者无EGFR敏感突变或ALK基因重排，还有50-60%左右的患者属于野生型，不适合进行靶向治疗。对于这些患者，在未来更倾向于使用化疗与免疫治疗的联合治疗方案。不仅如此，联合治疗也可能会变成一线的新标准。
不过，联合治疗肯定会增加患者的风险。因为化疗和免疫治疗都各有毒性，联合治疗会使二者的毒性相加。但是，免疫治疗的风险主要是以自身免疫系统的增强导致的不良反应，即irAE，但这类不良反应在化疗中不常出现。这就意味着，其中的增加并不指叠加，联合治疗的毒性并不重叠，不会因为加入了免疫治疗，就导致感染风险等加重。
并且，化疗的不良反应通常出现在化疗后的10天左右，而免疫治疗出现不良反应的时间长达两三个月，甚至更长。由于化疗的次数有限，在联合治疗中通常为4-6个疗程，因此当免疫治疗的不良反应出现时，化疗已经停止了。因此，在接受联合治疗后，前一段时间的不良反应主要是由化疗引起的，之后则是免疫治疗的不良反应。此外，免疫治疗不良反应的发生率低于化疗。从这个角度上讲，虽然会有不良反应存在，但患者的耐受能力也有明显增强。
《21世纪》：目前，PD-1抑制剂的有效率如何？您认为免疫治疗是否能完全取代传统的手术或者化疗？
张力：此前，PD-1单抗对大部分肿瘤的有效率为20%-30%左右；用于二线治疗的单抗只能达到百分之十几。但目前大多采用的是一线治疗跟化疗相联合的治疗方案，化疗本身具有30%左右的客观有效率，加上免疫治疗，可以让客观有效率提高到50%左右。因此，现有的实际获益人群已经超过了50%。
从上述也可以发现，免疫治疗能够取代现有的传统治疗方法，是一个普遍存在的误解。当前，所有治疗都应是在现有的基础加上免疫治疗，以提高治疗的后期疗效，标准治疗仍需要继续进行。联合治疗的重点也在于互相补充的，免疫治疗起到的是提高疗效的辅助作用。两者之间并不矛盾，免疫治疗这一新方法并不能取代传统的治疗方法。
《21世纪》：PD-1抑制剂的最佳受益人群是哪些？
张力：研究表明，使用PD-1抑制剂的患者中部分无法获益。目前我们还在对这类患者的样本进行转化研究，争取能够在筛选优势人群方面有所突破，因为在单药中能够预测疗效的指标并不适用于联合治疗。
此前，有两个指标应用较为广泛，一个是PD-1/PD-L1的表达，另一个则是肿瘤突变复合，但是在联合治疗中，PD-L1表达阴性的患者也能从联合治疗中获益，也就是说，跟化疗相比，这类群体也是获益人群。个人建议，在还没有肿瘤标记物可以对获益群体特征进行预测的情况下，一线患者都应使用这一药物进行治疗。
纳入医保助力国产PD-1普及
《21世纪》：去年12月28日，国家医疗保障局、人力资源和社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（）》，将于3月1日起正式实施。其中，信迪利单抗（达伯舒）、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗四种国产PD-1抑制剂进入医保药品目录。以达伯舒为例，非鳞非小细胞肺癌这一新适应症患者是否也能够按照医保价格对其进行购买？
张力：4个PD-1抑制剂都纳入了医保药品目录，但每种抑制剂的适应症都不一样，并且随着时间的推移，还会有新适应症出现。就达伯舒而言，肺癌一适应症刚刚获批，还没有进入医保目录，但是患者也能享受到国家谈判的价格。同时患者也可以根据自己情况选择参加一些援助和扶贫项目。
在国家医保药品目录谈判成功119种的药品中，平均降价50.64%。因此，对于患者而言，使用进入到医保目录的这些PD-1抑制剂，在一个疗程中需要缴纳费用约为5000元。就目前来看，已达到与化疗相同的费用水平。同时，也远低于进口PD-1抑制剂35,000-40,000元这一价格。
《21世纪》：国产PD-1抑制剂和进口PD-1抑制剂相比更具有价格优势了。您认为这会为国内PD-1市场带来怎样的变化？
张力：国产药物的市场覆盖率会变大，能够获益于免疫治疗的患者会变多。根据我们此前的估算，当治疗肿瘤的费用超过10万元时，50%左右的患者就会放弃。不过，对于国产PD-1抑制剂价格的下降而言，可以说是增加患者接受免疫治疗的机会。在中国，如果免疫治疗的价格下降至5000元，那么超过70%的患者都能够有机会、有能力接受免疫治疗。
《21世纪》：目前国产PD-1抑制剂和进口PD-1抑制剂之间存在怎样的差距？
张力：在质量方面，由于现在国产制药企业在抗体工艺方面已经突破瓶颈，因此我们与国外相关制药企业的差距正在逐渐缩小。在价格方面，国产抑制确实和进口抑制剂相比有着较大的差距。但除了进口外，我国国产药也正在向外出口，比如，信迪利单抗已经与美国礼来制药达成海外合作协议，目前还获得美国FDA的孤儿药资格认定，相信不远的将来可以在海外进行销售了。如果国产药可以在美销售，有可能促使进口药厂在当地降价，从而使价格差距缩小。
作者 | 唐唯珂,丁明悦
编辑 | 徐旭
责编 | 金珊
如果觉得《中山大学肿瘤防治中心首席专家张力：PD-1联合治疗或成一线新标准》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
