肿瘤免疫疗法通过激活人体自身免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞，被认为是 “最有希望攻克肿瘤的一种新兴疗法”。

尽管近年来该疗法发展突飞猛进，但目前各类免疫治疗对实体肿瘤的临床应答率仍然普遍偏低。近年来，国内外的科学家们正在试图利用来自各个学科领域的技术和工具来解决该领域治疗的瓶颈问题。

生物材料是一个跨越材料、化学、生物、医学的交叉学科研究领域。例如，纳米药物是生物材料在疾病治疗领域应用的一个热点研究方向。

当前大多数纳米药物技术主要用于递送系统，以解决药物递送靶向性、跨越生物屏障、降低毒副作用等问题。

其典型应用范例是 Moderna 和 Pfizer-BioNTech 的 COVID-19 疫苗。它们使用 mRNA 来转录病毒蛋白，人体免疫系统可以识别这些蛋白并引发免疫记忆。然而，mRNA 本身无法进入细胞，且注射到体内的 mRNA 会迅速降解。因此，基于脂质体等材料的纳米颗粒（LNP）成为了优良的运载工具，LNP 也是 mRNA 疫苗的一个核心技术点。

然而，除了用作药物 “快递员” 之外，生物材料技术能否为肿瘤免疫治疗领域做出贡献？生辉和苏州大学的刘庄教授进行了探讨。

刘庄长期专注于生物材料与肿瘤免疫治疗领域的交叉学科研究，自 年毕业于北京大学后，进入美国斯坦福大学攻读博士学位。

（来源：受访者提供）

年，刘庄回国加入苏州大学功能纳米与软物质研究院，并入选国家杰青、长江学者、科学探索奖获得者、全球高被引科学家、美国医学与生物工程院会士，共发表学术论文 300 余篇，是该领域的国际知名专家。

年，建立在创新的微纳生物材料技术平台之上，刘庄创立了苏州百迈生物医药有限公司（以下简称百迈生物）。并开创了标准药物诱导载体形成 “内源肿瘤疫苗” 的概念，试图带来更高效、便捷的肿瘤治疗临床解决方案。

“我们正在致力于从生物材料角度来解决肿瘤免疫治疗领域面临的挑战和部分瓶颈问题，并实现产业化突破。” 刘庄介绍道。

长效缓释药物带来持续免疫杀伤

传统意义上，在肿瘤治疗领域最受关注的生物材料应用方向是纳米医学，特别是纳米药物载体。

自 1995 年脂质体阿霉素（Doxil）和柔红霉素（DaunoXome）获批以来，大量投资和研究工作正在广泛用于癌症治疗领域的纳米药物的开发。

目前，该技术领域中约有十几种药物获得批准。主要以使用脂质体和微球等纳米载体递送盐酸多柔比星、紫杉醇等抗癌药物。在国内，石药集团、绿叶制药、上海复旦张江等布局类似产业，作为主要市场参与者。

“大部分纳米药物是基于纳米载体技术实现靶向性递送，该方向比较依赖于 EPR 效应（enhanced permeability and retention effect）。”

EPR 效应：

由于肿瘤生长速度明显高于正常组织，肿瘤血管内皮细胞之间存在缺陷，排列不紧密，具有渗透性。且肿瘤内部淋巴引流不足，血液流速较低，纳米粒子易被滞留在肿瘤部位。该效应此前被公认为是纳米粒子在肿瘤部位富集的主要因素。

“该效应在动物模型上比较显著，而人类肿瘤中的 EPR 效应是否显著目前在学术界存在较大争议。” 刘庄介绍道。

图丨多篇论文认为传统的 EPR 效应机制受到了挑战（来源：Nature）

对于一些典型的纳米药物成功案例，例如紫杉醇脂质体力扑素。其临床上以降低副作用为优势，但疗效仍存在局限，主要还是因为靶向能力在临床效果优势不如动物实验。

“因此在药物作用机制上我们转换了思路，将更关注于激活肿瘤免疫，而非直接的药物杀伤。” 刘庄表示。

肿瘤免疫治疗包括三个关键步骤：抗原获取 / 暴露 —— 抗原呈递与免疫激活 —— 帮助激活的免疫 T 细胞浸润肿瘤。其中，免疫激活作为承上启下的关键环节，以此作为治疗出发点，有助于同时辐射解决上游和下游的问题。

（来源：百迈生物）

从该技术路线出发，刘庄提出以具有特殊结构的微纳生物材料为基础，帮助免疫激动剂实现长效缓释、获得持续的免疫激活，并协同抗原暴露，实现原位治疗增敏的同时提高远隔效应，实现全身性的肿瘤杀伤。目前，百迈生物相关技术专利仍在保密期。

（来源：Nature）

在产品方面，以百迈生物的首推产品 BM201 为例。该药物为一种 TLR7 激动剂缓释剂型，依靠免疫作用间接增强放疗疗效的同时，能够引发远端效应，并且具有缓释功能，药物半衰期超过一周，可有效减少病人在接受放疗期间的给药次数。

治疗过程中，放射治疗用于诱导局部的肿瘤杀灭，并暴露肿瘤抗原。而在瘤内注射的长效缓释免疫激动剂则可以招募抗原呈递细胞（APCs）并将其激活，不断吞噬抗原并加工呈递给 T 细胞，激活的肿瘤特异性 T 细胞则迁移到全身各个系统，对远端的肿瘤细胞进行识别和攻击，形成 “内源肿瘤疫苗” 作用机制。

经实验证实，在模式动物中使用放疗激活药物将显著促进 CD8+ T 细胞的增殖活性，改善局部和远端肿瘤控制，提高小鼠的存活率。此外，该疗法的抗肿瘤疗效可以通过与 PD-1 抗体联合实现进一步的提升。

并且，接受组合治疗治愈的小鼠再次注射肿瘤细胞后，由于体内保持了更高比例的 CD4+ 和 CD8+ 记忆 T 细胞，可以对再次接种的肿瘤细胞产生强烈的抵制使其无法生长，具有强烈的免疫记忆效应。

基于该类设计思路的免疫激动剂药物研究，国外已有多家公司开始布局，目前均处于相对早期的阶段。

近些年来，多个国际药企针对 TLR3、TLR4、TLR7、TLR8、TLR9 或 STING 的免疫激动剂已经进入了临床试验，多数用于与 PD-1/PD-L1 类免疫检查点阻断疗法的联合，试图将 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”，提升肿瘤对现有免疫疗法的响应率。

例如，美国 Checkmate Pharmaceuticals 公司开发的 CMP-001 作为 TLR9 激动剂，与默沙东 Keytruda (anti-PD1) 构成的组合疗法用于治疗晚期黑色素瘤的临床试验已经进入的临床 III 期，并在先前的早期临床试验中让那些对 PD1 疗法不响应的患者身上的肿瘤得到显著的缓解。

Seven and Eight Biopharmaceuticals 公司 BDB001 作为 TLR7/8 激动剂，在其最近公布的与 PD1 疗法联合的 I 期临床试验中也获得了积极的结果。

与之相比，百迈的治疗策略在于三个功能方面上的提高：免疫激动剂药物的长效缓释、制剂诱导抗原暴露的能力以及其对肿瘤微环境调控的能力。

“当前大多数免疫激动剂型在体内滞留时间短，需要频繁给药，临床使用不便。BM201 作为缓释剂，能够实现长效激活。结合放疗治疗的情况下，一个放疗周期之内仅需 1-2 次给药，该方法得到了临床专家的认可。”

“这其中不乏挑战”，刘庄坦言，“最佳的临床试验方案设计对于这个项目后面的顺利推进至关重要，未来也会考虑与 PD-1 做联合治疗提高病人的临床获益。”

例如，免疫激动疗法在临床使用中，需要尽量避免过度的全身系统性免疫激活。相较于系统给药，瘤内给药的方式更安全可控。对此，刘庄表示，“确实不如静脉给药更方便，但是随着介入技术的普及，目前临床操作也会更加容易，瘤内给药的接受度也越来越高。"

另一方面，不同肿瘤的异质性、以及肿瘤内免疫抑制的微环境会使 T 细胞等免疫细胞在肿瘤内的浸润受到影响。

针对这一问题，百迈生物也在其最新的研发管线中进行了针对性的布局。据刘庄透露，“我们下一代创新药物 BM501 可以实现肿瘤抗原暴露、免疫激活、和肿瘤微环境调控三大功能的有机整合，目前已在临床前动物模型实验中展现出令人惊讶的有效性和安全性。”

绕开市场同质化竞争，致力于打造平台型技术企业

近十年来，国内新药研发领域迎来飞速发展，大批创新药企走上国际舞台。特别是在肿瘤免疫治疗领域，多数企业正拥挤在热门的靶点研究赛道上。

刘庄于 年回国，在苏州大学任职，并于 年创立百迈生物。经过十年的积累，其在独创的科学道路探索过程中具备了一定的学术积累并为产业化打下了坚实的基础。

“我们的技术在动物试验的双盲实验中均展现出具有竞争力的疗效，并且作用机制和策略与当前市场具备差异化的竞争优势，因此我们有信心可以做出一些有益于患者的事情。”

（来源：百迈生物）

目前，百迈生物建立起两大类技术平台：包括针对小分子药物的基于微纳结构的自缓释技术，以及针对生物大分子和细胞递送的可注射水凝胶技术。

基于这两类技术平台，百迈生物重点针对肿瘤免疫治疗领域未被满足的临床需求开发创新药物及其制剂，通过局部给药在体产生 “内源肿瘤疫苗”，激活针对肿瘤的特异性免疫识别和攻击。

“从实验室中写在文章上的技术到产业技术之间存在巨大的鸿沟，创业初期遇到了很多挑战”，刘庄介绍，“不同于学术研究中大多数天马行空的想法，企业需要将想法和现有技术以及临床需求进行匹配，以及如何获得更加有效的药效学的验证。”

经过摸索，百迈生物建立起 CMC 研发平台，并完成规模化生产设施搭建和全套 QA、QC 质量标准体系的制定。目前，多个管线已经解决了工艺生产放大的问题，比如其规模化制备 BM201 管线单批次生产超过万瓶，产品稳定性和批间一致性均达到质量标准。

据介绍，药物 BM201 目前已完成申报前全部的研发工作，正在准备提交后续用于 IND 申请的资料。

除此之外，百迈生物正在针对肿瘤治疗布局同时推进多条管线的研发，其产品管线涵盖化疗 / 免疫联合治疗创新药物制剂、肿瘤免疫治疗新型生物制剂以及放射治疗创新药物等。预计在 年内，将有两个新药项目提交 IND 申报。

事实上，基于微纳生物材料构建肿瘤治疗药物持续吸引着学术界的目光。作为一位论文 300 余篇的高产研究者，此前，包括 Robert Langer、David Mooney 等在内的多位知名专家均在其公开发表的学术论文中针对于刘庄的研究成果给出了积极评价。

从产业化的角度来看，该技术具备横向扩展的潜力。“我们现阶段将聚焦于肿瘤免疫这个方向，未来还可以考虑进行横向的拓展。建立在微纳结构生物材料技术的基础之上，百迈生物将致力于发展成为一个平台型的生物技术公司。”

据刘庄介绍，目前，百迈生物子公司已有相应管线开始对外授权，拓展商务合作，后续仍会有持续的前沿输出不断开拓创新。除了自主研发管线之外，百迈也将考虑能够与综合性药企进行合作，通过技术授权、技术转让等合作，以便更快地推进研究和产品进展。

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