恶性高级别胶质瘤是儿童常见的脑肿瘤，致死率极高，预后极差。
由于缺乏有效的治疗手段，患者的存活率在近30年来没有显著改善。在接受标准放疗和化疗的患者中，3年无事件生存期仅有11 - 22%，复发患者的平均预期寿命仅5.6个月[1，2]。因此迫切需要创新的治疗方法。
近日，由拉巴马大学伯明翰分校儿科学系教授Gregory Friedman领衔的研究团队，在《新英格兰医学杂志》上发布了HSV-1 G207溶瘤病毒治疗小儿复发性高级别神经胶质瘤的I期临床试验（NCT02457845）研究数据，该研究发现G207单独或与放疗联用显著改善了儿童患者的预后，并且安全性和耐受性良好[3]。
“这是第一项直接将病毒免疗法应用于儿童脑肿瘤的研究。”Friedman博士说，“我们的研究结果表明，G207可以安全地进入大脑所有区域的肿瘤中，而且该疗法是安全且耐受性良好的。”
也就是说，难治的恶性高级别胶质瘤患儿，有望迎来全新的治疗方法了。
溶瘤型HSV-1 G207是目前研究最全面的病毒之一，经过一系列的改造之后， G207丧失了对正常细胞的感染能力，但它具有感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中进行有条件复制的能力。也就是说，G207能裂解肿瘤细胞而不损伤正常细胞[4]。
此外，G207还能逆转肿瘤免逃逸，增加肿瘤抗原的交叉递呈，并促进抗肿瘤免应答[5-8]。
G207具有神经毒性的特点，使脑瘤成为它的理想的靶点。G207可以通过瘤内接种绕过血脑屏障，由于保留了胸苷激酶基因，它对抗病毒药物敏感，一旦发生病毒性脑炎即可使用抗病毒药物进行干预。
实际上，在之前的多项成人高级别胶质瘤的临床试验中，研究人员已经证明了G207的安全性和耐受性[9-11]，但是小儿患者对G207的反应与成年人不同，其在儿童高级别胶质瘤患者中的有效性以及安全性尚不清楚。
溶瘤病毒杀毒机制
Friedman教授发起的这项开放标签、非随机I期试验，采用了3+3设计方法，包括4个剂量组：107PFU、108PFU、107PFU+5Gy放疗和108PFU+5Gy放疗，其中G207注射剂量是根据成人的I期试验的数据确定的。
接下来咱们再一起来看看试验结果。
在10月到4月期间，共有13名患者接受了资格评估，其中12名患者(6名男性和6名女性，年龄范围为7-18岁)患有进展性或复发性幕上高级别胶质瘤，符合纳入标准，每组3名患者。大多数患者在接受G207治疗之前，都接受过其他治疗方式的治疗，其中8名患者至少有两次治疗失败经历，4名患者至少有三次治疗失败经历。
为了将G207注射到患儿颅内肿瘤中，研究人员根据肿瘤定位，事先在患儿的大脑植入了内导管。随后，研究人员会在6小时内通过导管将G207输注入脑内，接种总体积为2.4ml。在后两个剂量组中，G207接种后24小时内，肿瘤及其周围2mm的边缘还需接受单次5Gy辐射剂量的放疗。
在放置的44根导管中，没有观察到手术过程中的神经后遗症。
研究方案的流程图
在治疗结束后30天内，所有患者共报告了20例1级与G207相关的不良事件，主要是恶心、呕吐、腹泻和疲劳，未发现与G207相关的3-4级毒性反应或严重不良事件。此外，在所有患者中均未发现外周G207脱落或病毒血症的证据。
11例患者出现放射学、神经病理学或临床反应，中位总生存期为12.2个月(95%置信区间为8.0至16.4)，比进行性儿童高级神经胶质瘤的典型总生存期（5.6个月）增加了120％。截至6月5日，11名患者中有4名(36%)在接受G207治疗18个月后仍存活，超过了新诊断为高级别神经胶质瘤儿童的预期存活率。
接受G207治疗患者的总体生存概率的Kaplan-Meier曲线
此外，在四名接受治疗后组织活检或切除的患者中，研究人员通过免组化分析评估了治疗前后相匹配的肿瘤组织中T淋巴细胞的含量。
他们发现：在治疗前的肿瘤组织中，肿瘤浸润性淋巴细胞很少，相反，每个剂量组患者治疗后2至9个月的肿瘤组织中CD3+、CD4+和CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞显著增加，表明G207诱导了强烈的局部免反应，以利用人体的免系统进一步对抗肿瘤细胞。
4例患者治疗前后配对组织中CD8+ T淋巴细胞的免组织化学染色
总的来说，该研究数据表明G207单独或联合放疗治疗儿童高级别胶质瘤是安全且潜在有效的，仅会产生低度的、可接受的毒性反应。
G207能够诱导肿瘤浸润性淋巴细胞大量增加，可将儿童高级别胶质瘤这种免细胞很少的免性“冷”肿瘤转变为免细胞丰富的“热”肿瘤，这将是儿童高级别胶质瘤免治疗的新研发方向。
但是本研究数据仅仅是I期研究阶段的初步结果，还需要开展II期临床试验进一步支持G207治疗儿童复发性高级别胶质瘤的有效性。
目前G207治疗儿童复发性高级别胶质瘤II期临床试验处于计划的后期阶段，预计将于晚些时候开始II期临床试验，这将为儿童高级别胶质瘤的治疗提供新的选择方案。
参考文献：
[1]. Jakacki RI, Cohen KJ, Buxton A, et al. Phase 2 study of concurrent radiotherapy and temozolomide followed by temozolomide and lomustine in the treatment of children with high-grade glioma: a report of the Childrens Oncology Group ACNS0423 study. Neuro Oncol. ;18(10):1442-1450. doi:10.1093/neuonc/now038
[2]. Kline C, Felton E, Allen IE, Tahir P, Mueller S. Survival outcomes in pediatric recurrent high-grade glioma: results of a 20-year systematic review and meta-analysis. J Neurooncol. ;137(1):103-110. doi:10.1007/s11060-017-2701-8
[3]. Friedman GK, Johnston JM, Bag AK, et al. Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas [published online ahead of print, Apr 10]. N Engl J Med. ;10.1056/NEJMoa2024947. doi:10.1056/NEJMoa2024947
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[6]. Todo T, Rabkin SD, Sundaresan P, et al. Systemic antitumor immunity in experimental brain tumor therapy using a multimutated, replication-competent herpes simplex virus. Hum Gene Ther. 1999;10(17):2741-2755. doi:10.1089/10430349950016483
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[8]. Leddon JL, Chen CY, Currier MA, et al. Oncolytic HSV virotherapy in murine sarcomas differentially triggers an antitumor T-cell response in the absence of virus permissivity. Mol Ther Oncolytics. ;1:14010. Published Jan 21. doi:10.1038/mto..10
[9]. Markert JM, Medlock MD, Rabkin SD, et al. Conditionally replicating herpes simplex virus mutant, G207 for the treatment of malignant glioma: results of a phase I trial. Gene Ther. 2000;7(10):867-874. doi:10.1038/sj.gt.3301205
[10]. Markert JM, Liechty PG, Wang W, et al. Phase Ib trial of mutant herpes simplex virus G207 inoculated pre-and post-tumor resection for recurrent GBM. Mol Ther. ;17(1):199-207. doi:10.1038/mt..228
[11]. Markert JM, Razdan SN, Kuo HC, et al. A phase 1 trial of oncolytic HSV-1, G207, given in combination with radiation for recurrent GBM demonstrates safety and radiographic responses. Mol Ther. ;22(5):1048-1055. doi:10.1038/mt..22
本文作者丨哈密瓜
责任编辑丨BioTalker
作者/来源：奇点网
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