原发性骨髓纤维化（PMF）
原发性骨髓纤维化
一、定义
原发性骨髓纤维化（PMF）是一种造血干细胞克隆性增殖所致的MPNs，表现为不同程度的血细胞减少和（或）增多、外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞、骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝脾肿大。
二、发病机制
骨髓造血干细胞异常克隆引起纤维母细胞反应性增生。
增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子（ PDGF ）及转化生长因子（ TGF-β ）等，刺激成纤维细胞分裂增殖及胶原合成增多，并在骨髓基质中过度积聚。
肝、脾、淋巴结内的髓样化生是异常造血细胞累及髓外脏器的表现。
约50%的纤维化期PMF病人存在 JAK2V617F 点突变。
三、临床表现
1.贫血和脾大压迫引起的各种症状：乏力、食欲减退、左上腹疼痛
2.代谢增高表现：低热、盗汗、体重下降等
3.骨骼疼痛和出血
4.痛风、肾结石
四、实验室检查
（一）血液
1.正常细胞性贫血，外周血有少量幼红细胞。
2.成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞。
3.白细胞数增多或正常，可见少数原始及幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。
4.晚期白细胞和血小板减少。
5.血尿酸增高。
（二）骨髓
穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生，但后期显示增生低下。骨髓活检可见大量网状纤维组织，根据活检结果可将PMF分为4级
（三）染色体
无Ph染色体；半数以上病人有 JAK2V617F 突变。
（四）脾穿刺
表现类似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核细胞增多最为明显且纤维组织增生。
（五）肝穿刺
有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。
（六） 影像学检查
1.X线检查平片：
早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样改变；
中期呈现骨硬化现象；
晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮区。
2.磁共振成像对PMF的早期诊断敏感度很高。
五、诊断和鉴别诊断
（一）诊断（ WHO诊断标准）
pre-PMF确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准
1.主要指标 :①骨髓活检有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常常伴有网状纤维或胶原纤维化，或无显著的网状纤维增多（≤MF-1），巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高。
②不能满足PV、CML（BCR-ABL融合基因阳性）、MDS或其他髓系肿瘤的诊断标准。
③有JAK2 V617F、CALR、MPL 基因突变，若无上述突变，则存在其他克隆性增殖标志（如ASXL1，EZH2，TET2，IDH1/IDH2，SRSF，SF3B1），或不满足反应性骨髓网状纤维增生的最低标准。
（一）诊断（ WHO诊断标准）
2.次要标准（以下检查需要连续检测两次）:
①贫血非其他疾病并发；
②白细胞计数＞11×109/L；
③可触及的脾大；
④血清乳酸脱氢酶水平增高。
（一）诊断（ WHO诊断标准）
Overt PMF确诊需要满足3项主要标准及至少1项次要标准
1.主要标准
①有巨核细胞增生和异型巨核细胞，伴有网状纤维和（或）胶原纤维化（MF-2或-3）。
②和③同pre-PMF。
2.次要标准（以下检查需要连续检测两次）
①～④同pre-PMF。
⑤骨髓病性贫血。
（二）鉴别诊断
1.与各种原因引起的脾大相鉴别。
2.血液系统肿瘤如CML、淋巴瘤、骨髓瘤等以及恶性肿瘤骨髓转移，可引起继发性骨髓纤维组织局部增生。
六、治疗
治疗原则：无临床症状、病情稳定、可持续数年的病人不需特殊治疗。
（一）支持治疗
输红细胞和血小板；注意铁负荷过重；重组人EPO；雄激素。
（二）缩小脾脏和抑制髓外造血
沙利度胺、来那度胺、阿那格雷、羟基脲、马法兰等；
干扰素α和γ；
活性维生素D3。
（三）脾切除
指征：①脾大引起压迫和（或）脾梗死疼痛难以忍受；
②无法控制的溶血、脾相关性血小板减少；
③门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血。
（四）JAK2 抑制剂
芦可替尼，治疗中度或高风险的骨髓纤维化，包括MPNs继发的骨髓纤维化。
（五）造血干细胞移植
是唯一可能根治本病的方法，但失败率高。
减低剂量预处理（RIC）方案提高了成功率。
本章小结：
1.骨髓增殖性肿瘤（MPNs)指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组髓系肿瘤性疾病。
2.临床有一种或多种血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大。
3.典型MPNs可分为慢性髓系白血病（CML）、真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF），随病程进展部分可转化为其他疾病或各亚型之间相互转化。
4.其中后三类疾病为Ph染色体阴性，多数病人可见JAK2 基因的点突变。
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