食管癌是危害人类健康的重要恶性肿瘤之一，根据中国国家癌症中心的报告，食管癌发病率位居我国男性恶性肿瘤发病率第 4 位，女性为第 3 位。食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是最常见的食管恶性组织学类型，在发展中国家发病率较高，其中一半以上的ESCC病例发生在中国。目前ESCC 的治疗方式主要为手术和联合放化疗，不幸的是，超过50％的晚期ESCC病例不能充分缓解，大多数患者死于复发性癌症。许多研究表明肿瘤干细胞在 ESCC 的治疗抵抗和复发中可能起到重要的作用。
5月12日，空军军医大学王哲、张健研究组与桂林医学院朱峰研究组合作在The Journal of Clinical Investigation在线发表了题为Ribosomal S6 protein kinase 4 promotes radioresistance in esophageal squamous cell carcinoma的研究论文。在该项工作中，研究人员发现核糖体S6蛋白激酶4（ribosomal S6 protein kinase 4，RSK4）是促进ESCC肿瘤干性和放疗抵抗的重要分子，深入揭示了RSK4调节ESCC肿瘤干性和放疗抵抗的分子机制并提供了潜在的治疗策略。
在这项研究中，研究人员利用包含多种肿瘤和正常组织的组织芯片检测RSK4在多种肿瘤中的表达水平，发现RSK4在食管鳞癌中显著高表达。进一步研究发现RSK4在ESCC肿瘤干细胞中富集并且与患者放疗抵抗和不良预后相关。功能研究证实，RSK4可显著增强ESCC细胞的肿瘤干性和放疗抵抗。机制分析发现，ΔNp63α（p63在ESCC中的主要亚型，在肿瘤干性维持中发挥重要作用）能够转录激活RSK4的表达，RSK4通过直接磷酸化GSK-3β Ser9位点促进β-catenin入核激活Wnt信号通路，最终促进了ESCC的肿瘤干性和放疗抵抗。
利用裸鼠和PDX移植瘤动物模型进一步发现，RSK4的小分子抑制剂BI-D1870确实能有效地抑制ESCC细胞的肿瘤干性，并且提高放疗敏感性。该研究揭示了ΔNp63α-RSK4-GSK-3β信号轴在ESCC肿瘤干性和放疗抵抗中的重要调控作用，并提示RSK4可能是通过抑制肿瘤干细胞治疗 ESCC的重要靶点，对于临床解决ESCC治疗抵抗和复发的难题具有重要意义。
据悉，该项工作由空军军医大学王哲、张健课题组和桂林医学院朱峰课题组合作完成。李明阳讲师为论文的第一作者，王哲教授、张健教授和朱峰教授为论文的共同通讯作者。该研究得到陆军军医大学卞修武院士、王岩教授、时雨副教授、空军军医大学聂勇战教授、吴开春教授、石梅教授、华东理工大学李洪林教授、西安交通大学徐峰教授、贵州中医药大学Dezhong Joshua Liao教授以及美国西北大学Hui-Ping Liu教授的指导和帮助。
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