Hippo信号通路在进化上高度保守，参与调控器官大小、组织再生、肿瘤发生以及免疫应答等若干重要生物学过程。YAP/TAZ作为该信号通路下游的关键转录共激活因子，在多种人类恶性肿瘤中存在过度激活。研究表明，YAP活性不仅受到经典Hippo信号系统中上游激酶级联反应的调控，还受到细胞骨架构成的力学传导系统调控。针对Hippo-YAP信号通路的药物研发已成为国际前沿热点，但十分具有挑战性，且目前的设计策略大多局限于靶向通路下游。
12月23日，日本冲绳科技大学院大学的张晔课题组和复旦大学周兆才课题组合作在Nano letters杂志发表题为Lipid-Raft-Targeted Molecular Self-Assembly Inactivates YAP to Treat Ovarian Cancer的研究成果，首次设计研发了一款以脂筏为靶点的分子自组装纳米抗癌新技术，并证明其通过上游调控细胞骨架力学生物学特性而使YAP失活，有望用于卵巢癌治疗。
张晔课题组长期从事小分子自组装体系设计和研究，并应用于阐释生命体系的结构和功能机制的。周兆才课题组多年致力于Hippo-YAP信号传导机制及相关靶向策略的研究，近期发现磷酸酶PP2A抑制Hippo信号的分子机制并设计研发特异性靶向恢复Hippo活性的抗肿瘤环肽（详见BioArt报道：Cancer Cell丨周兆才团队揭示胃癌中Hippo信号丢失的分子机制并研发可重新激活Hippo激酶肿瘤抑制活性的稳定环肽）。受卵巢癌细胞会特异性地在其细胞膜脂筏区域积聚磷酸酶ALPP这一现象的启发，他们推断既然细胞骨架定位于细胞膜上的连接结构通常位于脂筏区，那么作用于脂筏的细胞外分子自组装很可能通过使与之相连的细胞内骨架发生力学特性的改变而最终影响到YAP的活性，从而达到抑制肿瘤发生发展的作用。
在前期研究的基础上（Chem，），他们应用左旋氨基酸优化设计了一组带有小分子肽的钌配合物前体分子。当多肽片段上的磷酸根被磷酸酶水解切除，前体分子转化为相对疏水的衍生物分子而聚集于癌细胞膜的脂筏，诱导分子自组装为纳米结构附着于脂筏簇，最终而引起细胞骨架力学性质的改变。进一步细胞和动物实验表明，这一纳米尺度的分子自组装体系在多个高表达ALPP癌细胞系及裸鼠皮下移植瘤模型中均表现出很强的抑制YAP活性的能力，并因此抑制癌细胞增殖。
图1. ALPP催化水解前体分子诱导靶向脂筏的分子自组装，引发细胞骨架力学特性变化而导致YAP失活。
这一研究表明，基于现代生物化学、细胞生物学以及力学生物学的知识基础，结合化学及材料学，针对生物活体的功能蛋白（纳米尺度）开展“纳米-生物界面相互作用”的研究是靶向Hippo等信号通路上游抗癌药物研发的重要途径和有效工具。
冲绳科技大学院大学的李观营博士（现西安交通大学基础医学院医学工程所特聘研究员）为本文第一作者，周兆才教授和张晔教授为本文共同通讯作者。
原文链接：
/doi/10.1021/acs.nanolett.0c04435
来源：BioArt
1980-
原标题：《【学术前沿】张晔/周兆才合作报道靶向脂筏的分子自组装调控Hippo信号通路抗肿瘤》
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