「本文来源：壹生」
北京肿瘤医院齐长松教授
瑞戈非尼与免疫治疗联合“1+1＞2”，口服便利或可成为二线治疗选择
齐长松教授
北京大学肿瘤医院消化内科,主治医师,医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员、秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会癌性肠梗阻学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会统计小组成员
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
主要从事实体瘤细胞免疫治疗、胃肠肿瘤的综合诊疗、腹膜转移癌的转化治疗、GIST的个体化治疗及NGS指导下消化系统肿瘤的精准治疗
目前结直肠癌（CRC）的三线治疗药物主要有瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶。其中，瑞戈非尼是全球范围内应用最广泛的药物，在美国、欧洲、亚洲都已经获批上市，也是在全球范围内最早获批的CRC三线治疗药物。目前在CRC治疗领域，瑞戈非尼的三线治疗地位还是非常牢固的。
但是，瑞戈非尼在三线治疗中的主要价值是能够延长患者的疾病控制时间，缩瘤效果和客观缓解率均不理想，并没有满足目前的治疗需求。由于瑞戈非尼的独特优势，其在CRC的应用，有待进一步解锁。
首先，瑞戈非尼与免疫治疗联合可以产生“1+1＞2”的效果。临床前研究表明瑞戈非尼可以通过CSF-1R调节肿瘤相关巨噬细胞、VEGFR调节T-reg细胞等，具有改善肿瘤免疫微环境的作用。
对于微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌（mCRC），瑞戈非尼单药治疗的ORR约为3%~5%，PD-1单抗治疗的ORR仅有1%左右。而在日本REGONIVO研究中，瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗的ORR超过30%，并且ORR获益在后续随访中也成功地转化无进展生存期和总生存期的获益。
通过众多临床前及临床研究，均证实了瑞戈非尼和免疫联合的协同作用，其与免疫治疗的联合，有望进一步改善MSS mCRC患者三线治疗的生存现状。
此外，瑞戈非尼是口服药，具有使用方便的优点，或许可以提前到诱导后的维持治疗联合使用。目前维持治疗的主流方案是卡培他滨联合贝伐珠单抗，卡培他滨是口服药物，贝伐珠单抗为注射药物，在目前这种国内医疗资源分配不平衡的大环境下，以及疫情影响就医的局势下，或许可以尝试卡培他滨与瑞戈非尼联用的口服维持治疗方案，让患者在家就能接受治疗。当然，这方面的临床研究还在开展中，还需要最终的结果去提供使用证据。
晚期胃肠道间质瘤在今年之前的格局是非常明朗的，一线治疗药物为大家熟悉的伊马替尼，二线治疗药物为舒尼替尼，三线治疗药物为瑞戈非尼。随着阿伐替尼和瑞派替尼两个新药今年在国内获批上市，治疗格局出现了变化。
阿伐替尼国内获批的适应证是PDGFRA基因外显子18突变的胃肠道间质瘤患者，同时没有规定使用的线数。在这种背景下，阿伐替尼有可能从一线开始，甚至是从围手术期就开始使用。
对现有治疗格局冲击最大的还是瑞派替尼。瑞派替尼虽然目前获批的是四线治疗，但是在Ⅰ期临床试验中，已经展现出二线治疗和三线治疗不劣于当前标准治疗的疗效，并且安全性要优于舒尼替尼和瑞戈非尼。更多的相关临床试验正在进行中，若最终出现阳性结果，或许瑞派替尼可以提前。
山东大学齐鲁医院李际盛教授
瑞戈非尼足量长期抗血管生成可带来最佳获益，肠癌免疫治疗“钥匙”改变治疗现状
李际盛教授
山东大学齐鲁医院肿瘤内科，副主任，副主任医师，副教授
中国临床肿瘤学会(CSCO) 青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO) 翻译小组组员
中国临床肿瘤学会(CSCO) 患者教育专家委员会委员
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗专委会副主任委员
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会委员
山东省抗癌协会肺癌分会委员
山东省医学会精准医学分会委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗分会青年协作组副组长
山东生物医学工程学会生物定向治疗专委会常委、秘书
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会委员
山东省研究型医院协会精准肿瘤学分会常务委员
瑞戈非尼是各大指南推荐的CRC三线治疗标准方案。临床中应用瑞戈非尼的起始剂量一般可以设定为80mg或120mg。周爱萍教授牵头进行的真实世界研究结果显示120mg剂量组的总生存期（OS）获益最佳，达到14-16.7个月。
李际盛教授认为，之前瑞戈非尼的相关研究虽多，但是缺乏关于中国mCRC人群的大样本真实世界研究数据，周爱萍教授牵头的真实世界研究填补了这个空白。周爱萍教授的研究对中国mCRC患者瑞戈非尼的使用数据进行了非常好的总结，对于中国人群，最终日剂量120mg剂量组的生存数据优于80mg和160mg剂量组。
如果患者能长期耐受的话，瑞戈非尼起始足剂量对生存是更有益的。起始患者若出现副作用，应积极处理，而不是轻易减量至80mg。在临床上，使用160mg的剂量确实有很多患者无法耐受副作用。若患者一般情况较差或预期耐受性较差，不用强求像欧美国家一样使用160mg的起始剂量。因为抗血管生成治疗的持续性很重要，与其让患者因为无法耐受副作用而停药，不如选择一个患者可以长期坚持服用的有效剂量。因此，120mg的起始剂量在临床上是一个更优的选择，可根据耐受情况选择后续加量、减量或维持120mg长期口服。
免疫治疗时代的大背景下，瑞戈非尼在联合免疫治疗方面有着先天的机制优势，因为瑞戈非尼可以改善肿瘤微环境，和免疫治疗是很好的搭档。95%以上的mCRC患者为MSS型，无法从免疫治疗中获益，而瑞戈非尼像一把钥匙，开启了这部分mCRC患者免疫治疗的大门，使得一部分患者能从免疫治疗中获益。目前已经多个研究初步显示瑞戈非尼联合PD-1单抗有延长MSS型mCRC患者总生存的潜力。希望后续有更多关于瑞戈非尼和免疫治疗联合的大型研究，使得MSS型CRC 这种冷肿瘤能够取得免疫治疗的突破。
威海市立医院高绍荣教授
耐受性及依从性影响瑞戈非尼治疗效果，起始剂量和副作用管理尤为关键
高绍荣 教授
主任医师,威海市立医院化疗科首席专家,滨州医学院教授
山东省抗癌协会消化道肿瘤专业委员会常务委员
山东省医师协会综合介入医师分会肿瘤消融治疗亚专业委员会委员
山东省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
山东省老年学学会肿瘤专业委员会委员
山东省抗癌协会姑息治疗委员会委员
山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会委员
山东省抗癌协会中西医结合治疗分会委员
威海市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员
高绍荣教授与大家分享了瑞戈非尼的临床使用心得。她谈到，最开始以标准的160mg作为起始剂量，发现患者高血压、手足皮肤反应（HFSR）比较明显，就慢慢地调整到120mg。如果是中老年人，则选择以80mg作为起始剂量，副作用小会让患者对药物更放心，等患者信赖治疗方案后再根据患者耐受情况调整剂量。
浙江大学杨波教授团队发现使用烟酰胺可以逆转索拉非尼等TKI引起的HFSR，高绍荣教授表示她对这个研究也很感兴趣，不过由于临床上药物使用限制，目前主要还是通过生活护理和激素类药物来降低HFSR的发生率。亚洲人群使用TKI HFSR发生率均高于欧美人群，副反应的发生率和严重程度会影响患者耐受性和依从性，从而影响治疗疗效，若烟酰胺在临床上可及后，会考虑使用该药，以提高患者的依从性。
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