食管癌（EC）是全球癌症死亡的第六大主要原因。在中国，食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的主要组织学亚型，是癌症死亡的第四大主要原因。虽然食管切除术一直是局部ESCC护理标准，但复发经常发生。对于晚期ESCC，结合全身化学疗法和/或放射疗法的多模态疗法产生了有限的临床益处。尽管进行了广泛的研究，但尚未批准针对晚期ESCC的靶向疗法。
近日，中国医学科学院北京协和医学院刘芝华，杜克大学王前奔及陈忠（英译，Chen Zhong）共通讯在Cell Research 在线发表题为“The oncogenomic function of androgen receptor in esophageal squamous cell carcinoma is directed by GATA3”的研究论文，该研究揭示了ESCC中AR转录失调的分子机制，并将GATA3 / AR / HDAC3转录轴确定为治疗男性ESCC患者的未来临床试验的有希望的靶标。由于AR拮抗剂enzalutamide（XTANDI）已获得FDA批准用于治疗前列腺癌，因此一项评估使用enzalutamide治疗AR阳性ESCC患者的临床试验将是潜在的有效的ESCC靶向疗法。
食管癌（EC）是全球癌症死亡的第六大主要原因。在中国，食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的主要组织学亚型，是癌症死亡的第四大主要原因。虽然食管切除术一直是局部ESCC护理标准，但复发经常发生。对于晚期ESCC，结合全身化学疗法和/或放射疗法的多模态疗法产生了有限的临床益处。尽管进行了广泛的研究，但尚未批准针对晚期ESCC的靶向疗法。
有趣的是，ESCC的特征是男性占主导地位，因为男性的发病率和死亡率均比女性高2–3倍。先前的研究表明雄激素受体（AR）信号与男性ESCC之间可能存在关联。雄激素受体是依赖配体的转录因子，在雄激素存在的情况下通过与雄激素响应元件（ARE）结合来调节靶基因的表达。相反，AR拮抗剂（例如enzalutamide）与雄激素竞争以结合AR并抑制其与AREs的结合。
迄今为止，尽管雄激素受体的基因组功能已在前列腺癌中进行了广泛研究，但仍然未知雄激素受体如何在全基因组范围内在ESCC中发挥其致癌功能。解决该问题具有高度的临床意义，因为它将为针对ESCC患者的雄激素受体转录轴的有前途的治疗策略建立机制基础。
该研究首先分析了253例ESCC患者中AR的表达。超过45％的患者在ESCC细胞中观察到高AR核染色。AR的高表达与较短的总生存期和无病生存期密切相关。为了研究AR在ESCC中的假定致癌功能，该研究使用了两种男性ESCC患者来源的AR表达细胞系KYSE410和ZEC014。用AR激动剂（二氢睾丸激素（DHT）或R1881）处理KYSE410和ZEC014细胞可显著促进细胞增殖和存活，而AR拮抗剂（enzalutamide /XTANDI）处理可抵消雄激素功能并导致两种细胞系的生长受到抑制。与AR的药理抑制结果一致，AR的基因敲低显著降低了KYSE410和ZEC014细胞的细胞生长，这结果表明AR是ESCC中激素依赖性生长所必需的。
为了阐明AR驱动的ESCC生长的分子机制，该研究进行了AR ChIP-seq定义KYSE410细胞中的AR病。相对于对照，在R1881处理的条件下鉴定了714个富集的AR结合位点和684个缺失的AR结合位点。数据表明，雄激素诱导的直接AR结合可能会抑制癌症相关基因的转录，从而促进ESCC的生长。
在AR下调的基因中包括DUSP4和FOSB，它们的低表达与临床ESCC患者预后差有关。为了表征临床相关的DUSP4和FOSB基因的AR介导的转录抑制，该研究测量了用R1881或enzalutamide处理的KYSE410细胞中这两个基因的表达。R1881暴露显著抑制了两个基因的表达，而enzalutamide处理显著提高了它们的表达。
接下来，进行了AR ChIP分析，以验证R1881诱导的AR结合位点分别来自DUSP4和FOSB的转录起始位点（TSS）–33 kb和–1.2 kb。用R1881显著增加了AR与每个基因座的基因调节区的结合。接下来，该研究使用Dox诱导的Tet-On系统研究了这两个基因的功能，结果表明Dox诱导的DUSP4或FOSB的过表达显著抑制了KYSE410和ZEC014细胞的生长。
有趣的是，对AR直接结合区内潜在的协作转录因子基序的分析表明，GATA3基序显著富集。在30.53％的雄激素诱导的AR结合位点中检测到ARE和GATA3基序共同存在。在大多数AR结合位点（59.94％）中GATA3基序的出现表明，GATA3转录因子可能在ESCC细胞的AR基因组功能中发挥重要的协同作用。
为了揭示GATA3指导的AR转录阻遏的分子基础，RNA序列分析表明NCoR，SMRT及其相互作用的酶HDAC3在KYSE410细胞中高度表达。与GATA3在调控ESCC中AR转录阻遏中的重要作用相一致，该研究发现GATA3沉默显著降低了KYSE410和ZEC014细胞的体外生长和存活率。有趣的是，仅GATA3沉默和Genza3沉默联合恩杂鲁胺作用组之间的肿瘤重量没有显著差异。这表明靶向AR上游调节剂GATA3足以抑制ESCC的生长。
最后，该研究检查了ESCC患者中GATA3指导的AR转录调控。在临床ESCC样品中，AR表达与GATA3表达正相关，与DUSP4和FOSB的表达负相关。这些数据支持DUSP4和FOSB的GATA3 / AR共转录抑制的临床相关性。
总而言之，该研究发现揭示了ESCC中AR转录失调的分子机制，并将GATA3 / AR / HDAC3转录轴确定为治疗男性ESCC患者的未来临床试验的有希望的靶标。由于AR拮抗剂enzalutamide（XTANDI）已获得FDA批准用于治疗前列腺癌，因此一项评估使用enzalutamide治疗AR阳性ESCC患者的临床试验将是潜在的有效的ESCC靶向疗法。
参考消息：
/articles/s41422-020-00428-y
来源：iNature
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