在肿瘤细胞内，DNA损伤修复能力的提升能够帮助肿瘤细胞抵抗化疗药物的作用，导致化疗失效。因此，开发DNA损伤修复关键酶的抑制剂进行抗肿瘤治疗或联合治疗，具有重要的理论和临床意义。
近日，南京师范大学生命科学学院胡志刚-郭志刚课题组以DNA碱基切除修复途径（BER）中的关键酶APE1为研究对象，利用计算机虚拟筛选和实验相结合的方法，开发了一种以APE1为靶点的小分子抑制剂，为非小细胞肺癌治疗提供了潜在药物和开发思路，研究成果发表于知名期刊Cell Death & Disease。
Cell Death & Disease是Nature出版集团下知名的细胞死亡及肿瘤研究相关专业期刊，即时影响因子为8.11。此次，胡志刚-郭志刚课题组研究成果以“Small-molecule inhibition of APE1 induces apoptosis, pyroptosis, and necroptosis in non-small cell lung cancer”为题发表在Cell Death & Disease上。
碱基切除修复（BER）在DNA损伤修复中发挥着重要作用，APE1是BER途径中的关键限速酶，负责无嘌呤位点（AP）的切除。已报道的指出，APE1在多种肿瘤，如非小细胞肺癌(NSCLC)中高表达并与患者预后差相关，而抑制APE1的表达可增加细胞内的DNA损伤积累进而诱导肿瘤细胞凋亡。因此APE1被认为是恶性肿瘤的重要标志物之一，可以作为开发抗肿瘤药物的潜在靶点。
APE1抑制剂诱导非小细胞肺癌细胞死亡及抑制肿瘤生长
课题组在本研究中，利用一种高通量的计算机虚拟筛选技术结合体外生化实验，根据APE1蛋白的三维结构，筛选出一种APE1小分子抑制剂。利用该抑制剂处理NSCLC细胞系A549和NCI-H460，通过免疫荧光和彗星拖尾等实验证明其能够抑制APE1切割酶活性从而诱导细胞内的DNA损伤增加。进一步的实验使用不同浓度的该抑制剂处理细胞，在细胞形态学分析发现其可以导致A549和NCI-H460细胞出现不同程度的凋亡、焦亡和坏死。
在动物水平，通过构建NCI-H460小鼠皮下成瘤模型，表明该抑制剂也能够阻止非小细胞肺癌的进展。这些发现验证了APE1作为非小细胞肺癌治疗靶点的可能性，并为靶向治疗非小细胞肺癌和其他癌症的关键DNA修复蛋白的小分子药物的开发提供了研究策略和理论支撑。
南京师范大学生命科学学院硕士研究生龙凯丽、李露露及博士后古丽丽为论文的共同第一作者，郭志刚教授和胡志刚副教授为论文的共同通讯作者，该研究得到了国家自然科学基金、江苏省高校自然科学基金和江苏省生物学优势学科等项目的资助。
此前，该课题组还阐明了DNA修复酶调控机制与乳腺癌、肾癌治疗新策略，相关研究成果发表在专业性肿瘤研究期刊Oncogene杂志、美国肿瘤学会老牌杂志Molecular cancer research上；揭示了DNA修复蛋白调控肿瘤进展新机制，连续在Oncogene上发表两篇研究论文。
作为国家生物学理科基础科学研究和教学人才培养基地，南京师范大学生命科学学院办学历史悠久，科研实力雄厚。动物学二级学科为国家重点学科，生物学、生态学一级学科为江苏省重点学科；生物学连续三期入选江苏省优势特色学科，也是学校“世界一流培育学科”；“植物学与动物学”、“环境科学与生态学”进入全球ESI前1%。现有生物科学（国家理科基地、师范）、生物技术2个本科专业。
近年来，学院科学研究取得较大进展。先后获得教育部自然科学奖二等奖，江苏省科技进步一、二等奖。年平均发表SCI收录论文130篇以上，多项专利成功转让。近5年获得国家级课题超过100项，获得国家级课题超过100项，科研总经费近1.2亿。（数据截至6月）
素材来源南京师范大学
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