灵芝纵横谈24：灵芝抗肿瘤研究的故事二则

故事一：偶然发现促成了灵芝抗肿瘤血管新生的研究

20世纪80年代中期以来，我们一系列研究均证明，灵芝水提取物及其所含多糖肽具有明显的抗肿瘤作用，并证明其抗肿瘤作用主要是通过调节免疫功能而实现，并没有直接的细胞毒性。2002年博士生曹琦珍在实验中发现，给接种人类肺腺癌细胞(PG) 的BALB/c裸鼠灌胃灵芝多糖肽，具有显著的抗肿瘤作用，这一偶然的发现让我感到惊奇，并进一步探讨它，使我们获益匪浅。

众所周知，裸鼠是先天免疫功能缺陷的小鼠，按上述观点来看，不可能有像免疫功能正常小鼠一样的抗肿瘤作用。我首先想到的是，是否裸鼠种系不纯?于是让研究生检测裸鼠的免疫功能，结果发现裸鼠确实是T细胞免疫缺陷小鼠，对刀豆蛋白A(Con A) 刺激全无反应， 而且灵芝多糖肽对裸鼠的巨噬细胞吞噬功能也无影响。因此，不能用“增强抗肿瘤免疫力”来解释灵芝多糖肽对裸鼠的抗肿瘤作用。那又该如何解释呢?

经过分析讨论，我们把研究目标锁定在灵芝多糖肽对肿瘤血管新生的影响， 并开始实验。我们采用了学术界惯用的鸡胚尿囊膜(CAM) 实验，培养8天的CAM上血管丰富， 可用来观察药物对血管生成的影响。功夫不负有心人，我们很快就观察到灵芝多糖肽对鸡胚尿囊膜的微血管生成有抑制作用。

这一结果鼓励我们进一步研究灵芝的抗肿瘤血管新生作用。在人类脐带血管内皮细胞(HUVEC) 的实验中， 我们进一步发现灵芝多糖肽有下述作用：①抑制血管内皮生长因子(VEGF) 生成，抑制HUVEC增殖；②通过抑制抗凋亡基因(Bcl-2) 表达，及促进凋亡基因(Bax) 表达，而诱导HUVEC凋亡；③抑制在缺氧条件下培养的人类肺腺癌细胞产生血管内皮生长因子(VEGF) 。

这些结果证明，直接抑制肿瘤血管新生是灵芝抗肿瘤作用的重要机制。此外， 由于IFN-γ、IL-12能抑制肿瘤血管新生，灵芝通过促进IFN-γ生成还能间接抑制肿瘤血管新生。这些研究结果先后发表在学术刊物上并被灵芝研究者广泛引用。

故事二：美国学者自认是第二了!

肿瘤细胞对化疗药产生耐药性是化疗失败的主要原因，灵芝与化疗药并用对癌症患者的增效减毒作用，是否也涉及影响肿瘤细胞对化疗药的耐药性?带着这个问题，我们又向新的研究领域进军了。研究室的李卫东副教授指导八年制本科阶段的实习生张博迪、魏兰，开始研究灵芝多糖G1-PS对人类白血病细胞株K562多重耐药性的影响。

在体外培养的具有多重耐药性的白血病细胞株K 562/ADM细胞中，加人不同浓度的灵芝多糖，可明显逆转K 562/ADM细胞对化疗药物多柔比星(Adriamycin，又称阿霉素) 的耐药性，恢复其对多柔比星的敏感性，最适浓度的灵芝多糖可使K 562/ADM细胞对多柔比星增敏近七倍。

在激光共聚焦显微镜下，可见K 562/ADM细胞内多柔比星的蓄积(红色荧光) 明显低于敏感的K 562细胞，加入G1-PS可使K 562/ADM细胞内多柔比星的蓄积恢复到与敏感的K562细胞相似的水平。

进一步研究还发现G1-PS逆转K 562/ADM对多柔比星的耐药性，与其下调肿瘤细胞的P-糖蛋白(P-gp) 和多重耐药相关蛋白(MRP1)的表达相关。这一重要发现迅速在专业期刊发表，没想到这篇论文还引发了一个难忘的故事。

暑假的某一天，我接到美国贝克曼研究所肿瘤细胞生物学实验室David Sadava博士的电子邮件，说他想利用来北京开会的机会访问我们的研究室，交流灵芝研究，我立即回信表示欢迎。

他来的那天，我在办公室接待他，向他介绍研究室的工作，并赠送几篇灵芝研究论文的单印本给他。他一下子就发现单印本中“灵芝多糖逆转K562耐药细胞株多重耐药性”的论文，稍加浏览后，便对我说：“I am number two !”

原来他的实验室也在研究灵芝菌丝体提取物对敏感或多重耐药的人小细胞肺癌细胞(VPA) 的影响，工作尚未结束，故有“我是第二”之说。来年他的论文发表，指出灵芝提取物可增敏依托泊苷和多柔比星对多药耐药的人小细胞肺癌细胞VPA的抑制作用，增敏倍数达5~15倍。同时还发现，灵芝提取物还可增强二药对敏感的人小细胞肺癌细胞H69的抑制作用。在论文的致谢栏中，他还感谢我们在北京的讨论。

回顾这一往事，在为我们研究团队的成就感到骄傲之时，也很欣赏David Sadava博士的科研作风和学者风范。

参考文献

[1] Cao QZ， LinZ B.Antitumor and ant-angiogenic activity of Ganoderma lucidum polysaccharides peptide.Acta Pharmacol Sin， ， 25(6) ：833-838.

[2] Cao QZ， LinZ B.Ganoderma lucidum polysaccharides peptide inhibits the growth of vascular endothelial cell and the induction of VEGF in human lung cancer cell.LifeSciences， (78) ：1457-1463.

[3] Li WD， Zhang BD， WeiR， etal.Reversal effect of Ganoderma lucidum polysaccharide on multidrug resistance inK 562/ADM cell line l. Acta Pharmacol Sin， ， 29(5) ：620-627.

[4] David Sad ava， David W.Stl， Ryan R.etal.Effect of Ganoderma on drug-sensi tie and multidrug-resit ant small-cell lung carcinoma cels. Cancer Letters， (277) ：182-189.

(原载：《健康灵芝》，第61期2~3页)

*注：灵芝提取物分为水提取物（主要含多糖、多糖肽）和醇提取物（主要含三萜类）两种，将两者混合则为复合灵芝制剂。

资料来源：《灵芝纵横谈》

作者：林志彬（Iin zhi Bin）

祖籍福建闽侯，原北京医科大学基础医学院副院长兼基础医学研究所所长、药理学系主任，北京医科大学副校长。长期从事抗炎症药、免疫调节药、内分泌药和抗肿瘤药的药理作用和作用机制研究，专注灵芝药理研究40余年，是国内外著名的灵芝研究学者。

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