原标题：关注中华医学科技奖②妇科恶性肿瘤防治走上精准之路
□华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科肿瘤科主任医师 高庆蕾
妇科恶性肿瘤是严重危害我国妇女健康和生命的重大疾病，以最难治的卵巢癌和最常见的宫颈癌为典型代表。对于妇科恶性肿瘤的治疗，原封不动地照搬西方国家的防治方法，并不符合我国国情。国内不少学者一直致力于制定我们自己的精准防治策略。不久前，以华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科马丁院士、高庆蕾教授等为主要完成者的“妇科恶性肿瘤的精准治疗新策略研究”项目获得了“中华医学科技奖”一等奖。该项目从患者需求出发，建立了基于分子分型的临床决策和分子靶向干预技术，为制定我国妇科肿瘤精准防控策略提供依据。
本期，我们邀请项目主要完成者之一、华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科肿瘤科副主任高庆蕾教授对该项目进行介绍。
提升妇科癌症防治能力
道阻且长
最新数据显示，在我国女性癌症新发病例和死亡病例中，宫颈癌和卵巢癌均位列前10位。其中，70%以上的卵巢癌是晚期病例。
对于妇科恶性肿瘤，目前临床上主要以手术、化疗和维持治疗等综合治疗为主，但几乎所有的晚期患者最终都会发展为耐药患者。
卵巢癌 尽管临床上不断改进手术方式、研发新的抗癌药，引入靶向治疗在内的分子治疗手段，但近百年来，30%～40%的卵巢癌患者的5年生存率始终未变。目前，亟待确定行之有效的分子靶点和靶向治疗方法，开发联合靶向治疗，扩大卵巢癌精准治疗的获益人群，这是改善其不良预后的希望所在，也是未来卵巢癌研究的关键方向。
宫颈癌 相较于卵巢癌病因复杂，宫颈癌则是病因明确的恶性肿瘤。高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续性感染是引起并维持宫颈癌前病变和癌变的独立危险因素和必要条件，因此，宫颈癌有诊断和治疗的“天然”有利条件。发达国家主要依靠推行HPV疫苗接种和早期筛查来防治宫颈癌。
相关调研资料显示，我国80%的妇女一生中有一过性HPV感染史，最终仅有很少妇女发生宫颈癌，可见，宫颈癌发病的内因发挥了较大作用。另外，目前国际上通用的宫颈癌早期筛查方法只能提示是否感染HPV，并不能精准预测是否发生宫颈癌。我国每年用于宫颈癌筛查的费用明显超过全年新发病例的治疗费用，但并没有降低宫颈癌的发病率和死亡率。
探索精准防治策略
行而不辍
我们历时10余年持续攻关典型妇科恶性肿瘤的新靶点筛选和新途径应用，研制出一套妇科恶性肿瘤精准治疗策略。
研究团队收集了涵盖华北、华南及华中地区18个省市上万名宫颈癌患者样本信息及临床资料，从宿主遗传背景和高危型HPV持续感染的交互作用角度进行全基因组关联分析，获得与我国宫颈癌发病密切相关的11个SNP变异位点。团队首次报道4q12和17q12位点为我国汉族妇女宫颈癌患者所特有。随后，团队从高危型HPV持续感染整合致癌的进化角度分析，提出“HPV整合是持续感染并癌变的关键”的整合致癌进化理论，揭示HPV通过微同源的方式整合入宿主基因组的定点整合机制。
研究团队还独创设计并优化了特异性针对HPV致癌基因的转录激活效应因子核酸酶（TALEN）、锌指核酶（ZFN）、CRISPR/Cas9系统三种分子剪辑技术，应用新型的分子剪辑技术直接清除关键致癌基因E6/E7的DNA序列，进而可从根本上消灭HPV感染。此外，研究团队还从表观遗传调控、细胞“生与死”功能基因、肿瘤微环境等多个角度和层面筛选和鉴定了一系列实用的卵巢癌靶向治疗关键靶点。
有了这些关键靶点，我们将其插入5型腺病毒(ADV5)的不同区域进行多重改构，建立并不断优化了全新的溶瘤腺病毒载体构建体系，解决了基因治疗领域缺乏选择性和靶向性的难题，使得溶瘤腺病毒兼具肿瘤细胞选择性、靶向性、分子靶点特异性和旁观者效应等多重优点，获得M1～M10共10个基因治疗产品进行肿瘤精准基因治疗的临床转化，为研发具有中国自主知识产权的药物做出了实质性贡献。
破解妇科癌症困局
未来可期
我们的研究揭示了人类宿主遗传易感作为内因在宫颈癌发生发展中的重大作用，摒弃了西方国家倡导的“全民预防性接种HPV疫苗误区”，提出通过临床检测宫颈癌遗传易感位点，可精准标记宫颈癌易感人群，将疫苗接种范围从“全体适龄人群”缩小到“易感高危群体”，可为国家节省巨额开支。
我们通过开发针对HPV致癌基因的分子剪辑“基因刀”，来取代传统治疗的手术刀，使已感染HPV的人有药可治，开创了宫颈癌前病变的无创分子治疗新理念，避免了因有创手术造成宫颈缺损而导致不孕和流产。
团队从微生物菌种库、表观遗传调控、筛选功能基因、肿瘤微环境等多层面、多角度筛选和鉴定了一系列实用的卵巢癌靶向治疗关键靶点，通过开发联合靶向治疗，使卵巢癌PARP抑制剂（PARPi）的临床精准获益人群从15%扩大至60%。此外，通过溶瘤腺病毒实现卵巢癌精准治疗安全、可靠、特异性高，解决了传统抗肿瘤药物高毒、无选择性的难题。这些精准治疗的新理念、新策略最终得到了很好的临床转化，使广大患者受益。
妇科恶性肿瘤的精准治疗新策略的相关研究论文得到了诺贝尔生理和医学奖获得者德国病毒学家Hausen教授、美国科学院院士Doudna教授等多位国际权威人士的高度评价。此外，关于肿瘤标志物的论文还被写入了美国MD安德森癌症中心指南中的检测卵巢癌和子宫内膜癌标志物章节中。关于高通量药物筛选发现卵巢癌新的自噬抑制剂的工作被列入国际自噬指南第3版中。宫颈癌防治策略也被编入八年制《妇产科学》（第3版）全国统编教科书中。构建的多个靶点的溶瘤病毒被写入多部国际肿瘤治疗专著中。
任何研究均需要走向临床转化，让新的理念和技术真正去降低妇科恶性肿瘤的发病率和死亡率。为此，研究团队开展宫颈癌遗传易感和HPV整合致癌理论临床转化工作，开发了HPV分流与整合超早期检测试剂盒，该技术（杂交捕获+NGS测序）是目前唯一能明确高危型HPV感染是否整合致癌的全面、高效的HPV整合检测解决方案，能够实现宫颈癌及癌前病变的早期精准预警和精准筛查，在全国30余家三甲医院作为院内检测项目进行临床应用，同时也成为部分省市政府“两癌筛查”的分流检测项目。（高庆蕾）
责任编辑: 小云
【来源：健康报】
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