肾癌的发病原因并不确切，但与以下因素有关：(1)吸烟：30%的男性患者和24%的女性患者发病可能与吸烟有直接关系，吸烟者较正常人发病高1.7～2倍。(2)肥胖：尤其是女性的肥胖与肾癌的发生有一定关系。(3)职业因素：皮革鞣革工，制鞋工及接触石棉的工人，发病率相对较高。(4)肾癌有一定的遗传倾向。(5)长期透析的患者发生肾囊性病变时罹患肾癌的几率是正常人群的30倍。
肾透明细胞癌是肾癌中的最常见类型，在这些患者中常观察到3号染色体短臂(p)缺失现象，其范围从3p11.2 到3p14.2，最易发生的位点是FRA 3B。既可以发生3p缺失，又可发生3p与其他染色体之间的不平衡交换，主要是5号染色体长臂。从对遗传性肾透明细胞癌的家族和涉及3p置换的研究，已推断出3号染色体上的抑癌基因(TSG)失活导致肾癌的发生。然而对杂合体的研究表明其异常带往往为数个之多(3p12- p14，3p21，3p25)，这提示3p 之中不同的亚带中编码出不同的TSG。最近的研究表明组织学上存在差异的肾透明细胞癌和肾颗粒细胞癌在基因学方面仅存在表达上的不同，后者可能不是独立的一种肿瘤亚型。几乎所有的乳头状肾细胞癌都有染色体组方面的异常，包括数目异常，性染色体缺失，7、17号色体三倍体或四倍体的出现，且与临床的低恶性度表现相关。一旦3q、12 、16 、20号染色体出现三倍体，则意味着肿瘤恶性程度的提高。由于乳头状肾细胞癌发生的分子机制还不清楚，目前还不能仅根据染色体的异常就做出肾癌诊断。
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