期刊：Nature Medicine
影响因子：30.641
摘要：胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，与生存不良有关。常春藤基金会早期临床试验协会进行了一项随机，多机构的临床试验，以评估35例复发，可手术切除的胶质母细胞瘤患者接受pembrolizumab新的和/或辅助治疗后的免疫应答和存活率。与随机接受单独的术后PD-1辅助治疗的患者相比，随机接受新辅助性派姆单抗的患者在手术后继续接受辅助治疗的患者的总生存期显着延长。新辅助PD-1阻断与T细胞和干扰素-γ相关基因表达上调有关，但与肿瘤内细胞周期相关基因表达下调有关，在仅接受辅助治疗的患者中未见到。与仅在辅助环境中治疗的患者相比，新辅助组在肿瘤微环境中局部诱导程序性死亡配体1（PD-L1），增强T细胞的克隆扩增，减少外周血T细胞上PD-1的表达以及减少单核细胞数量。这些发现表明，PD-1阻滞剂的新辅助给药可增强局部和全身性抗肿瘤免疫反应，并且可能代表了一种更有效的方法来治疗这种致死性脑肿瘤。
Table 1 | Patient characteristics by group
表1按治疗组将患者的基线特征分为两类。
Fig. 1 | Neoadjuvant pembrolizumab confers significant improvement in overall and progression-free survival in patients with recurrent glioblastoma.
图一：新辅助性的pembrolizumab可使复发性胶质母细胞瘤患者的总体生存和无进展生存率显着提高
1a:总体生存率的Kaplan-Meier图。仅接受辅助治疗的患者的中位总生存期为228.5天，而新辅助治疗组的中位生存期为417天。
1b:个别患者的游泳者图，描述了入选后几天内地塞米松或同等药物（在研究MRI访视时记录）和/或贝伐单抗（如果适用）的开始和停止时间，以及进展时间。条形代表总的生存时间。向右箭头指示在最终数据收集时患者仍在世。
1c:（c）来自新辅助组的代表性患者的系列磁共振成像（MRI）扫描。该患者为66岁女性，首次复发，IDH阴性，MGMT未甲基化。
Fig. 2 | Tumor gene expression profile altered by neoadjuvant PD-1 blockade
图2：新辅助PD-1阻断改变了肿瘤基因表达谱。
2a:个体患者干扰素-γ相关基因面板的肿瘤mRNA表达的热图。在此面板中，“ A”表示新辅助组中的患者；“ B”表示仅佐剂组的患者。绿色代表表达降低；红色代表增加的表达。
新辅助组与干扰素-γ应答相关的基因中转录显着增加。
2b：（顶部）热图，该基因集可分为三类：1）干扰素途径诱导；2）T细胞活性3）细胞周期/增殖。（中）代表与上述基因组富集相对应的代表性基因的mRNA表达的热图。（下图）每位患者的无进展生存期和总体生存期的热图。新辅助PD-1阻断诱导肿瘤微环境中相关免疫细胞的激活，从而抑制肿瘤细胞的细胞周期相关转录活性。
Fig. 3 | Multiplex immunofluorescence imaging of tumor samples demonstrates varying degrees of PD-L1 expression and CD8 + T cell infiltration.
图3：肿瘤样品的多重免疫荧光成像显示不同程度的PD-L1表达和CD8 + T细胞浸润。
上图中，在新辅助组的患者肿瘤样本中证实了高CD8浸润和局灶性PD-L1表达。
第二副图中仅辅助组的患者肿瘤样品中可见低CD8 +T细胞浸润和PD-L1阴性表达。
第三副图中新辅助治疗组的患者肿瘤样本显示CD8浸润低，并具有组成性PD-L1表达。
底图中仅辅助组患者的肿瘤样品显示高CD8浸润和局灶性PD-L1表达。
结论：新辅助治疗与局灶性诱导PD-L1表达有关。
Fig. 4 | Neoadjuvant PD-1 blockade alters correlative relationships between blood and tumor repertoire features and alters circulating immune cellphenotypes.
图4：新辅助PD-1阻滞剂改变血液与肿瘤库特征之间的相关关系，并改变循环免疫细胞表型。
4a:箱形图和晶须图，比较基线和手术之间（左; P = 0.07），手术和接受pembrolizumab的1-2个周期（右; P = 0.85）扩增的T细胞受体克隆的数量。
4b:箱形图和晶须图比较了手术时外周血和肿瘤之间的T细胞受体重叠（P = 0.59）。在Y轴上，0表示无克隆重叠，而1表示完全重叠。
4c:T细胞受体测序数据的分层有序Spearman相关图。接受新辅助PD-1阻滞的患者（左）显示出多个变量之间的显着相关性。这表明新佐剂PD-1阻滞独特地引发了协调的局部和全身性T细胞应答。
4d:在基线和辅助治疗一或两个周期后，中间单核细胞(CD11b+CD11c+CD14+CD16+HLA-DR hi)外周群集的比例的散点图。新辅助组中的中间单核细胞数量在统计学上显着降低，而在仅辅助组中未观察到。
4e:在第一剂派姆单抗之前和之后，CD4 + T细胞上选定细胞表面标记物的散点图。新辅助组（左），PD-1表达降低，CD152增加。
Fig. 5 | Proposed mechanism of neoadjuvant PD-1 blockade in recurrent glioblastoma multiforme (GBM).
图5：复发性GBM中新辅助PD-1阻断的拟议机制。
讨论：在这项研究中，PD-1单克隆抗体阻断与在新辅助环境下对复发性胶质母细胞瘤患者进行治疗时总体生存率和无进展生存率有统计学意义的改善有关。我们的数据表明，新佐剂PD-1单克隆抗体阻断诱导肿瘤浸润淋巴细胞的功能性激活，在肿瘤微环境中产生干扰素反应。产生干扰素γ的肿瘤浸润，PD-1/PD-L1-抑制T细胞可能是在新辅助pembrolizumab后系统启动肿瘤特异性T淋巴细胞所必需的。我们认为，T细胞介导的干扰素反应诱导肿瘤细胞内细胞周期相关基因表达的下调，使治疗窗口成为可能，并导致生存受益。
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