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编者按：6月16日，中国医学科学院肿瘤医院王佳玉主任作为第一作者、徐兵河院士作为通讯作者在Cell子刊iSciecne在线发表题为“A phase Ib study of TQB2450 plus anlotinib in patients with advanced triple-negative breast cancer”的最新研究成果。该研究创新性地使用PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC），为患者带来了更多用药选择，《肿瘤瞭望》特邀研究者对研究数据进行解读。
通讯作者：徐兵河
中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
主任医师，教授，博士生导师，中国工程院院士
第一作者：王佳玉
中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
医学博士，主任医师，硕士生导师
01
研究背景
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种以雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 表达缺失为特征的乳腺癌。TNBC 约占所有乳腺癌的15%，由于其缺乏明确治疗靶点，对内分泌治疗及靶向治疗不敏感。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC 往往更具侵袭性且转移风险更高，预后也相对更差。目前一线化疗和免疫疗法可为少数晚期乳腺癌患者带来临床获益，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗治疗晚期TNBC患者较单纯化疗显着改善PFS，获FDA批准用于晚期TNBC的一线治疗。化疗仍然是二线或后线的主要治疗方法，且疗效较为有限。晚期 TNBC 患者，尤其是在二线或更后线治疗阶段，迫切需要新的药物或联合治疗方案。
癌症免疫治疗是目前探索最多的医学领域。此外，肿瘤血管生成在肿瘤生长和侵袭中发挥关键作用。ICI 联合抗血管生成药物的去化疗方案在子宫内膜和卵巢肿瘤中显示出良好的疗效。然而，目前还没有关于程序性细胞死亡蛋白配体 1 (PD-L1) 抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期 TNBC 的研究。
本项Ib期试验旨在探讨PD-L1抑制剂TQB2450联合安罗替尼治疗晚期TNBC患者的安全性和初步疗效。
02
研究结果
1.患者基线特征
5月29日至9月28日，研究共入组34例晚期TNBC患者。在剂量递增阶段，3名患者接受 10 mg 安罗替尼联合 1200 mg TQB2450，3名患者接受 12 mg 安罗替尼联合1200 mg TQB2450，均没有出现剂量限制性毒性 (DLT)。因此，后续28 名晚期 TNBC 患者在研究扩展阶段接受 12 mg 安罗替尼联合 TQB2450治疗方案。患者的基线特征如下表显示：
患者中位年龄为 50.0岁（范围，32.0-70.0），76.5% 的患者仅接受过一种既往全身治疗。28 名 (82.4%) 患者存在至少两个转移部位，20 名患者存在内脏转移，包括肺 (35.3%) 和肝 (23.5%) 转移。6 名 (17.6%) 患者PD-L1 阳性表达。截至1月30日，4名患者因自身原因决定退出研究，27名患者出现疾病进展，3名患者仍在接受治疗。中位随访时间为 8.79个月（范围，5.78-13.40）。
03
疗效与安全性
如下表所示，34 名患者中有 3 名 (8.8%) 获得完全缓解 (CR)，6 名 (17.6%) 获得部分缓解 (PR)，客观缓解率 (ORR) 为 26.5% （95% CI，12.9-44.4）。疾病控制率（DCR）为73.5%（95%CI，55.6-87.1）。总人群、10 mg 安罗替尼组患者和12 mg 安罗替尼组患者的疾病进展（PD）率分别为 20.6%、33.3% 和 19.4%。
下图展示了缓解持续时间 (DoR) 的蜘蛛图和游泳图，以及肿瘤大小尺寸相对于基线的最佳变化瀑布图。
总人群中，患者中位 PFS 为 5.6个月（95% CI，2.9-7.5），中位 DoR暂未达到（95% CI，4.5-未达到）。总人群6个月的 PFS 率为 49.9%（95% CI，31.1-66.1）。疗效达到CR 或 PR的患者中位 PFS 长于疾病稳定（SD）的患者（未达到 [95% CI，7.1-未达到] vs 5.6个月 [95%CI，4.1-6.9]， P =0.001）。中位 OS目前尚未达到（95% CI，11.7-未达到），如线图所示。
在本研究的 34 名患者中，6 名患者为 PD-L1 阳性，13 名患者为 PD-L1 阴性。PD-L1 阳性患者的中位 PFS（5.6个月 [95% CI，1.38-未达到]）在数值上低于 PD-L1 阴性患者（11.0个月 [95% CI，2.6-未达到]）。PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性患者的 6 个月 PFS 率分别为 44.4%（95%CI，6.6-78.5）和 68.6%（95%CI，30.5-88.7）。但需注意PD-L1阳性患者数较少，且15名患者PD-L1状态未知，故患者PD-L1表达状态与疗效的相关性仍需进一步研究探索。
在 34 名患者中，17 名 (50.0%) 发生≥3 级的治疗相关不良事件 (TRAE)。包括 QT 间期延长 (n=6 [17.6%])、高血压 (n=5 [14.7%])、手足综合征 (n=3 [8.8%])、腹泻 (n=3 [8.8 %])、高甘油三酯血症 (n=2 [5.9%])、高胆固醇血症 (n=1 [2.9%])、中性粒细胞计数减少 (n=1 [2.9%])、口腔粘膜炎 (n=1 [2.9%]) 、食欲不振 (n=1 [2.9%])、体重减轻 (n=1 [2.9%])、丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 (n=1 [2.9%])、天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高 (n =1 [2.9%]），白细胞减少（n=1 [2.9%]），腹痛（n=1 [2.9%]），血胆红素升高（n=1 [2.9%]）（表 4 )。没有发生与治疗相关的死亡。
三名患者因不良事件 (AE) 导致安罗替尼剂量降低，分别为口腔粘膜炎、手足综合征和食欲不振。没有患者因 AE 停止研究治疗。
发生率≥5% 的最常见免疫相关 AE (irAE) 包括甲状腺功能减退症 (n=9 [26.5%])、促甲状腺激素升高 (n=6 [17.6%])、甲状腺功能亢进症 (n= 3 [8.8%]）、ALT 升高（n=2 [5.9%]）和 AST 升高（n=2 [5.9%]）。没有发生≥3 级的 irAE。
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04
研究结论
研究表明TQB2450 联合安罗替尼作为一种去化疗方案，对既往接受过治疗的晚期 TNBC 患者显示出良好的疗效和可控的安全性，为患者后面治疗带来新的选择。TQB2450 联合安罗替尼对比单纯化疗治疗晚期TNBC的三期临床研究正在进行，从而进一步确认该方案的治疗效果。
▌参考文献
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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「iScience」徐兵河院士团队发表安罗替尼联合PD-L1单抗去化疗方案治疗转移性乳腺癌的Ib期研究成果
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