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铸造临床研究的基石 - DIA OnSITE肿瘤研究者培训

时间：2020-05-15 15:40:30

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撰文：高志刚
鼎晖思创临床试验第三方稽查和培训
DIA中国青年顾问团成员

根据国家癌症中心全国最新癌症报告，我国每年肿瘤发病率为278.07/10万(男性为301.67/10万,女性为253.29/10万)，肿瘤死亡率为167.89/10万。高发病率趋势和高死亡率，让抗肿瘤药物逐渐成为药物研发的热点，抗肿瘤药物的临床试验开展的也越来越广泛。

随着基因治疗、靶向治疗、细胞免疫、精准治疗等新治疗的不断涌现，以及新药研发及临床试验政策法规的不断更新，对临床研究相关人员的能力要求也越来越高。

基于目前新形势的要求，DIA聚集临床和工业界的多方专业资源，开展了OnSITE（Oncology Study Investigator Training/Engagement肿瘤研究者培训）项目，聚焦肿瘤药物研发相关政策法规，GCP和伦理审核，肿瘤临床研究设计，疗效和安全性评估，风险管控和真实世界研究8大模块。

OnSITE（Oncology Study Investigator Training/Engagement肿瘤研究者培训）项目在11月16-17日在上海开展了旗舰培训课程，以及3月29日-30日在北京开展了首期正式的培训课程后，携带着参加培训的一线研究人员对课程的盛誉，9月1-2日，DIA将第二期OnSITE肿瘤研究者培训带到了蓉城成都。

两天的培训中，来自肿瘤临床试验一线的专家学者们系统性的分享了肿瘤临床试验的法规和伦理审查要求、真实世界研究、肿瘤临床研究设计、疗效和安全性评估以及临床研究报告和发表的要求。

临床研究促进公益基金会秘书长李树婷老师向大家简要介绍了OnSITE肿瘤研究者培训的目的和愿景，并热烈欢迎来自全国各地的40余位肿瘤研究者和工业界代表参加此次培训。

第一部分：

最新肿瘤临床研究相关法规介绍

▲邵瑞莹

武田中国肿瘤药品注册法规事务负责人

紧跟着8月26日通过新修订的《中华人民共和国药品管理法》的热议，邵瑞莹向大家介绍了临床试验相关法规和近年抗肿瘤临床研究相关法规指导原则的概况。

邵瑞莹与大家分享，与临床试验申请及实施相关的法规可分为四大类，分别是纲领性文件，药品管理法，办法、公告、条例、通知、规范类和技术指导原则、ICH指南、电子刊物、Q&A。据不完全统计，与临床试验申请及实施相关的法规和指导原则大概有200+。

邵瑞莹首先与大家分享了《中华人民共和国药品管理法》修订的内容，药品研发和注册相关的内容，集中在第二章的第16条，17和18条，19条，20-23条。

关于肿瘤临床研究相关法规指导原则，邵瑞莹重点介绍了《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则（征求意见稿）》和《抗PD-1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求（电子刊物）》；

抗PD-1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求（电子刊物）》：目前对于通过沟通交流会议讨论的、在复发难治且无标准治疗的晚期恶性肿瘤患者中，开展以ORR为主要终点的单臂研究进行有条件批准的品种，需要获得支持上市的关键有效性和安全性数据，允许申报资料可以分次进行滚动提交。

晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则（征求意见稿）》对治疗晚期非小细胞肺癌药物的临床试验设计和终点选择提出建议。

第二部分：

新形势下肿瘤创新药物研究者的伦理要求

▲梁茂植教授

四川大学华西医院临床研究管理部研究员

临床药理学、体内药物分析及药代动力学领域研究生导师

原四川大学华西医院国家药物临床试验机构/ GCP中心主任

梁教授首先给大家分析了现阶段中国临床研究的优势和短板，并针对中国药物临床试验的现状和新形势以及CFDI药物临床试验数据核查的问题，梁教授指出，中国临床研究质量的提升任重道远。

梁教授指出，要做好临床研究，研究者必须要熟悉新常态下国家法规的修订，应知晓新的药品注册分类的变化，要明了国家监管的新举措和趋势，应准确定位自己在质量保证体系中的作用。要逐步形成临床研究是医生的天职天命的认识。研究者是临床研究的主角，是保证临床试验安全的关键。并引用“FDA行业指南：临床研究监督-基于风险的监查办法”中的观点，监查本身并不能保证临床研究的质量，合格的研究者和临床研究协调员（CRC）敬业的工作才是保证研究质量的关键。临床试验风险监控要贯穿试验流程全过程。

并从抗肿瘤新药临床试验方案前沿设计、临床试验方案前沿设计、临床试验的多样性、FIH临床试验纳入人群多样性面临的安全性风险角度，提出了针对伦理审查的影响和挑战。

梁教授指出，影响研究安全性的关键数据或程序应该是伦理审查重点关注的方面。

接下来，梁教授从立项、伦理审查、知情同意书的签署和记录，包括特殊人群的知情同意书的签署、原始文件和原始数据，包括核证副本、研究药物、合并用药和不良事件/严重不良事件、方案违背/偏离等角度，分析了如何确保对受试者的保护。

最后，梁教授语重心长的针对在座的所有研究人员和工业界代表提出了期望：遵守法规、GCP、方案和SOP，特别是SOP，谨记“没有记录就等于没有发生”，以及“没有做过都必须记录”。

第三部分：真实世界数据与研究概述

▲孙鑫教授

四川大学华西医院中国循证医学中心主任、ISPOR华西分会主席

中国版《真实世界研究规范》筹划及牵头人、博士生导师

孙鑫教授表示，对真实世界数据、真实世界研究、真实世界证据，业界一致存在一些误区。

真实世界研究是实现真实世界数据到真实世界证据转变的过程，真实世界研究主要有两类、三种经典类型。

孙鑫教授分享了真实世界研究的顶层设计和真实世界研究过程。指出真实世界研究是一类研究的总称，不是一种研究设计。真实世界证据并非以随机或者观察来区别，既可以采用试验设计也可以观察。

随后，孙鑫教授以“华西住院糖尿病患者数据研究”和“区域孕产登记库”为例，给大家生动的分享了真实世界研究开展的情况。

孙鑫教授说，与GCP试验一样，真实世界研究也要关注伦理原则和质量控制。不能作为推广和销售手段，不能以研究目的收集非研究目的数据，针对医疗产品的前瞻性真实世界研究，应该考虑药品免费。

最后，孙鑫教授指出，真实世界研究源于实践，高于实践。需要复杂的流行病学设计和统计方法技术，数据的完整、准确是基础，充分的随访是保障，多学科交叉是关键。

第四部分：

药物研发中的真实世界证据

▲李鹏飞博士

武田亚洲研发中心生物统计总监

李鹏飞博士主要分享了在不同监管环境下“RWE”, “RWS” 和“RWD”的定义，不断发展的监管环境和“RWE”在支持受益风险评估中的角色，以及真实世界研究中操作层面的一些考量。

李鹏飞博士介绍了美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA、和加拿大Health Canada关于RWE的立场，并重点介绍了FDA的定义和立场，以及NMPA和EMA对于应用RWE支持监管决策的立场。

FDA目前对以下两点未做明确定义和要求：

未定义真实世界研究；

FDA未表达对于应用支持新药注册，适应症扩展和说明书更新的适用RWE范围的偏好；

CDE指南草案第三章给出了若干RWE 支持药物研发和监管决策的情形：

罕见病治疗药物；

修订适应症和联合用药范围；

上市后药物的再评价；

中药医院制剂的临床研发；

指导临床研究设计；

精准定位目标人群；

支持药物研发和监管决策。

EMA对于RWE支持监管决策，目前立场偏保守；

Primarily to address important questions that we cannot answer in standard RCTs or to better understand single arm data when RCTs are not/less feasible.

主要是解决我们在标准RCT中无法回答的重要问题，或者在RCT不可行/不可行时更好地理解单臂数据。

李鹏飞博士还分享了和工业界的总体态度：

Embracing RWE as a common option in the development

和监管机构的事前沟通尤其重要。结果很大程度上和治疗领域以及药品急需程度相关，也在事实上取决于现有数据的显着程度。

李鹏飞博士以贝伐珠单抗治疗方案拓展，罕见病中RWE作为上市后承诺研究，NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations为例，明确了各监管机构对RWE支持监管决策的立场。

李鹏飞博士表示，通常用于监管决策的数据，从数据的完整性，准确性，质量保证，质量控制，以及数据标准等方面均有着严格的要求。

最后，李鹏飞博士对药物研发中的真实世界证据做了总结：

第五部分：

创新抗肿瘤药物临床试验的有效性评价

▲王永生教授

四川大学华西医院GCP中心主任、博士生导师、胸部肿瘤治疗专家

作为肿瘤治疗专家，以及GCP管理专家，来自华西医院GCP中心的王永生教授给大家分享了创新药物临床试验的有效性评价的标准和要求。

王永生教授开场分享了肿瘤的生物学特征，肿瘤的发生和发展，肿瘤的诊断和分期和治疗的基本知识。

随后，王永生教授以《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》（5月15日）和《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则（征求意见稿）》为基础，为大家介绍了临床试验终点的一般考虑，临床试验设计的考虑和肿瘤测量数据采集。

王永生教授指出，不同药物根据临床实践，药物特性等在临床上选择不同的疗效评价指标，抗肿瘤药物的疗效评价指标常常以临床结局和临床终点为主要疗效评价指标，主要由医生评估。同时，生物标记检测在肿瘤药物的有效性评估中逐渐变得重要。

最后，王永生教授总结，抗肿瘤药物是研发热点，伴随新药研发，药物临床试验的设计和终点选择趋于复杂。现阶段下，延迟生存时间和提高生活质量仍然是肿瘤治疗的核心目标。

第六部分：

抗肿瘤药物临床试验保障患者安全经验分享

▲尹如铁教授

四川大学华西第二医院妇科肿瘤放化疗科主任

尹如铁教授开场就给大家介绍了“反应停事件”，“大象人”事件，“Biotrial实验室临床试验悲剧”强调了受试者参加临床试验的风险，同时指出，国际协调会议（ICH）提出了药物警戒计划（Pharmacovigilance planning, PVP），作为ICH E2E国际技术要求，药物警戒计划要求药监部门和企业之间进行有效合作与沟通，为风险评价与管理提供科学方法，帮助企业和药监部门前瞻性规划药物警戒活动，该计划也应贯穿在药物的整个生命周期中。

中国从十一五开始，国家设立重大新药创制科技重大专项，对我国抗肿瘤新药的临床研究提出更高要求。研发人员及研究者要充分认识抗肿瘤新药临床研究的风险，尽最大可能确保抗肿瘤新药临床试验患者安全。

针对临床研究人员在保抗肿瘤新药临床试验患者安全方面，尹教授提出以下几点：

1.组建临床试验项目团队；

2.全面了解试验用抗肿瘤药物的“脾性”；

3.吃透临床试验方案

4.临床试验中的管理规范科学的管理是保证，临床试验的主体-患者安全的基础。

并从这四个方面深入展开，介绍了临床研究者应该如何确保临床试验患者安全。

最后，尹教授指出，通过研究者、机构、CRA的多重质控，发现问题，及时整改。要谨记患者利益和安全高于一切的准则。

第七部分：

实体瘤疗效评价标准RECIST及临床研究中的应用

▲邱萌教授

四川大学华西医院肿瘤中心

邱萌教授介绍了实体瘤评估标准的发展史：WHO标准、RECIST 1.0、Choi标准，mRECIST标准，RECIST1.1标准。

邱萌教授给大家介绍了RECIST评估流程，并通过很多案例帮助大家分析如何找到靶病灶和非靶病灶，以及如何对靶病灶进行测量。（比如：测量病灶时不能跨越非病灶组织；病灶性质恒定边界清晰；淋巴结应先测量其最长径，再测量垂直其最长径的最短径等），并介绍了几种特殊可测量病灶，例如骨病灶，囊性病灶，既往治疗野内出现的增大病灶等。

目前比较推荐的检测方法为CT/MRI，可更清晰更多维度对肿瘤进行测量和评估。实体瘤治疗期间疗效再评价的频率和间隔应依据研究计划及肿瘤类型和治疗方式而定，频率一般来说，在治疗期间，每6-8周进行一次疗效评价；治疗结束后，每3-4个月评价一次，评价结果分为CR完全缓解、PR部分缓解、SD稳定、PD进展。评价时还应注意以下特殊情况的肿瘤评价：淋巴结作为靶病灶时；病灶太小或看不清；病灶融合或分裂，出现囊性病灶等。

对于新病灶判断必须非常明确不能是由于扫描技术或和非肿瘤引起（如骨中出现的“新的”图像异常有可能是耀斑），如果不能确认，继续进行治疗提示疾病进展包括基线未检查而随访中发现的病灶（举例：脑转）在具体指导下可使用FDG-PET检查作为CT检查的补充,新病灶的确认需谨慎！病灶较小难以确定可以继续治疗或随访，定期复查明确或PET-CT。若之后的检查证实，疾病进展时间需要从最初发现的时间算起。

同时，邱萌教授也指出了RECIST标准的局限性：

以解剖学肿瘤负荷变化为基础

数学模型的缺陷

靶病灶选择的一致性评价：第三方独立评估

多种类型病灶，一种判定方法

肿瘤异质性

RECIST标准也进行了一系列的延展：包括Choi标准，改良RECIST，irRECIST，PetRECIST等。

邱萌教授特别强调，随着越来越多的创新的肿瘤治疗手段，对肿瘤的评价也提出了越来越多的挑战。

最后，邱萌教授总结如下：

RECIST标准仍是目前实体瘤疗效评估的基石；

靶向药物和免疫药物的研发对传统疗效评价标准提出了挑战；

“OS”仍是长期疗效金标准，也是检验最适疗效评估方法优的“镜子”。

第八部分：

肿瘤临床试验背景以及试验方案中医学角度的考量

▲黄薇医学博士

百济神州医学部执行总监

百济神州医学部执行总监黄薇博士为大家分享了近年来肿瘤临床研究领域丰富的案例，说明肿瘤临床研究设计从设计方法、疗效终点和安全性评价上的特点，特别总结了肿瘤免疫治疗与传统化疗/靶向治疗相比的不同点，指出现在肿瘤治疗越来越趋向于个性化治疗（Individualize Patient Care）。

黄薇博士还为大家分享了注册临床研究和研究者发起的临床研究的异同点，以及为什么我们需要研究者发起的临床研究。

黄薇博士指出：研究者发起的临床研究是临床研究的重大的有益补充。

接下来，黄博士为大家分享了大量案例，介绍了肿瘤临床研究设计中常见终点指标（endpoint）的定义、法规对于终点指标的要求和替代治疗终点的探索，特别提醒针对不同药物疗效特性在选择终点指标时的个性化考量。

最后，黄博士向大家强调了在方案执行过程中医学监查和安全性评估的重要性，并分享了肿瘤免疫疗法的安全性特点和常见免疫性不良事件。

第九部分：

试验方案中的统计学考量

▲邱婧君

百济神州生物统计副总监

开展试验的前提是先要设计试验。临床试验设计包括两个方面：专业设计和统计学设计。

其中统计学部分是临床研究者亟待加强的部分。此次OnSITE培训，来自百济神州生物统计的邱婧君为大家上了生动的一课。

邱婧君首先为大家介绍了临床研究设计概览，包括临床开发计划（CDP），肿瘤试验设计的关键考虑，不同药物研发阶段的传统试验设计，观察性研究，创新试验设计。针对肿瘤研究中统计学的创新设计方法，刷新了作者对统计学设计的认知，包括无缝设计(Seamless design)，新式剂量爬坡探索设计(New Dose Finding designs)，母方案(Master protocol)下的篮状/伞状/平台式研究，适应性设计和期中分析和DMC流程，贝叶斯预测概率等。

随即，邱婧君为大家介绍了试验中统计学的基本概念，并结合实际肿瘤研究案例说明作为研究者如何理解和操作，包括假设检验的定义、常见问题和解决方法、样本量控制方法、期中分析和多重比较的方法、针对肿瘤研究疗效终点的结果分析方法，等等。

一堂课下来，作者最大的感受是“听天书”。在随后与邱婧君的沟通中，在场的研究者和工业界人士一致表示，统计学的问题还是要交给专业人员进行。但是邱婧君告诉大家，与统计师的沟通非常重要，而且一定要在早期的时候与统计师沟通，如果在后期遇到问题再想起与统计师沟通，统计师也会回天乏力。

邱婧君与大家分享了第一次与统计师沟通的原则，PICOS原则：

所以，最后的结论是：去找统计师吧。

第十部分：

临床试验报告及发表

▲郑凝博士

缔脉生物科技有限公司

临床科学与医学事务部医学撰写组负责人

缔脉生物科技有限公司郑凝博士分享了临床试验报告的撰写与文章发表，其中分为三个部分进行了介绍：方案、总结报告CSR以及文章发表。

郑博士说，撰写方案，总结报告及文章发表的原则就是“Care for the readers ”.

郑博士提到关于药物前期研究结果或正在进行的其他研究结果应记录在IB研究者手册中，而非方案中。随后，郑博士为大家介绍了NIH-FDA和TransCelerate的方案模板。建议大家，可以根据试验类型，选择合适的方案模板。