肝胆肿瘤靶向治疗的全新靶点——FGFR

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FGFR抑制剂

一直以来，晚期肝胆肿瘤（肝细胞癌/胆道癌）都没有一款真正意义上的“靶向治疗”药物。原因也很简单，没有“靶”自然也就没有“靶向治疗”。

靶点的缺失，让晚期肝细胞癌和胆道癌患者更多依赖抗血管生成药物来进行治疗，如多靶点抑制剂索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼以及卡博替尼等。这些药物不需要进行任何检测就可以使用。但真正意义上的靶向治疗需要找到与肿瘤发生发展密切相关的基因突变或蛋白改变，有针对性地抑制，以达到抗肿瘤的作用。

肝胆肿瘤中的FGF/FGFR通路

成纤维细胞生长因子(FGFs)通过作用于其受体——成纤维细胞生长因子受体（FGFRs），在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、血管生成、损伤修复等。近年来，不少研究表明FGFR对某些癌症的发生发展的至关重要。在人体内，FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以生长信号“自给自足”的方式维持生长，促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成，并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。

在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。

在胆道癌中，导致FGF/FGFR信号通路异常激活的原因更多是FGFR融合突变。据报道，胆道癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合突变。这些患者很有可能对FGFR抑制治疗敏感。

FGFR抑制剂在肝胆肿瘤中的应用

就目前而言，针对FGF/FGFR通路的靶向药物几乎都是FGFR抑制剂。但是用于肝细胞癌或者胆道癌的FGFR抑制剂会有一些差异。

对肝细胞癌而言，FGF19/FGFR4通路与癌症发生发展关系密切。因此，FGFR抑制剂的发展方向是FGFR4的特异性抑制。从最早的多靶点抑制剂（Multi-kinase inhibitors）到全FGFR抑制剂（Pan-FGFR inhibitors）再到选择性的FGFR4抑制剂（Selective FGFR4 inhibitors）。

最新的FGFR4选择性抑制剂代表药物如BLU-554。根据其在国际肝癌大会上公布的数据，77例经标准治疗失败的、FGF19高表达的晚期肝细胞癌患者接受BLU-554治疗后，客观缓解率为16%，其中包括一名患者肿瘤完全缓解；有49%的患者出现了不同程度的肿瘤缩小，疾病控制率为68%。

鉴于研究中患者是经既往治疗失败的：80%的患者接受过至少一种抗血管生成药物治疗（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）；23%的患者已经接受过PD-1抗体等免疫治疗；91%的患者已经接受过多种形式的全身治疗。BLU-554能在这种情况下仍旧具有可观的缓解率和疾病控制率，显示了FGFR4作为肝癌靶向治疗新靶点的潜力。

基于良好的前期数据，BLU-554正在中国开展治疗晚期肝细胞癌的2期临床试验。如果肝癌患者有意参加该临床试验，可通过文末提供的联系方式报名参加。

另一方面，胆道癌就不是FGF19过表达、通过FGFR4刺激肿瘤生长这么简单了。通常是FGFR基因融合导致了FGFR受体功能异常。因此，应用于胆道癌的FGFR抑制剂应该是全FGFR抑制剂，代表药物是诺华研发的BGJ398和Roivant Sciences公司研发的Derazantinib（ARQ 087）。

12月，BGJ398的2期临床研究结果率先公布，明确了BGJ398对胆管癌患者的治疗效果。详细数据请参考既往文章。

总而言之，未来会有越来越多靶向FGF/FGFR通路的药物问世，利用全新作用机制进行的靶向治疗将有力弥补肝胆肿瘤原有抗血管生成药物治疗失败后的空白。然而需要提醒的是，当下距离FGFR抑制剂药物广泛应用于临床还有相当长一段时间，如果认可FGFR抑制剂治疗肝胆肿瘤的价值，患者完全可以亲身参加到临床试验中去，提前得到治疗。

延伸阅读：

《能不能介绍一下FGFR靶向药？》

《胆道癌没有被遗忘，靶向/免疫药物最新进展》

《FGFR将会成为晚期胆囊癌/胆道癌靶向治疗的下一个靶点么？》

《未来：免疫联合靶向冲击肝癌一线地位，FGFR4靶向药物初露锋芒》

*声明：本文旨在科普肿瘤医学和新药进展，任何重大医疗决策请前往正规医疗机构就诊。

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