他汀类药物和依折麦布在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）幅度上的个体差异已经引发广泛关注[1-3]。FOURIER研究中，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型（PCSK9）单克隆抗体依洛尤单抗在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的患者中进一步显着降低LDL-C水平和心血管事件风险[4]，但类似的担忧即依洛尤单抗在降低LDL-C幅度上是否同样存在个体差异的问题也浮出水面。美国布莱根妇女医院Arman Qamar博士等利用FOURIER研究数据解答了这一疑问，依洛尤单抗使超过90%的患者LDL-C降低≥50%，超过99%的患者LDL-C降低≥30%，证实依洛尤单抗对几乎所有患者可以提供一致且可信赖的强效LDL-C水平降低，无需担心应答的个体差异[5]。
利用FOURIER研究数据探寻依洛尤单抗降低LDL-C水平的个体差异
研究者检测了FOURIER研究中第4周和第1年期间依洛尤单抗组（优化他汀治疗+依洛尤单抗）和安慰剂组（优化他汀治疗+安慰剂）LDL-C相对基线百分比降低的个体差异。主要分析排除随机化前LDL-C水平基线变异高的患者，以及依洛尤单抗组和安慰剂组未接受研究药物、背景降脂治疗有变化或第4周LDL-C水平数据缺如的患者。共有21,768例患者纳入本次分析，依洛尤单抗组和安慰剂组患者基线特征相当。
主要结果：依洛尤单抗使90.5%的患者LDL-C降低≥50%，99.8%的患者LDL-C降低≥30%
依洛尤单抗组第4周时LDL-C水平相对基线的中位百分比降低为66%（从90 mg/dl降至31 mg/dl，图1）。在10,902例依洛尤单抗组患者中，10,700例（98.1%）LDL-C水平降低，10,124例（92.9%）LDL-C降低≥30%，8744例（80.2%）LDL-C降低≥50%。在2158例（19.8%）第4周LDL-C降低未达到≥50%的患者中，2125例（98.5%）在第1年内检测了LDL-C水平，其中1581例（74.4%）LDL-C降低≥50%。因此，依洛尤单抗组治疗第1年期间，10,325/10,902（94.7%）的患者LDL-C水平降低≥50%，97.9% LDL-C水平降低≥30%，99.5% LDL-C水平降低。
图1.依洛尤单抗组第4周时的LDL-C百分比改变分布瀑布图
安慰剂组第4周LDL-C水平相对基线的中位改变是4%（从90 mg/dl到87 mg/dl，图2）。尽管已经排除了背景降脂药物应用变化的患者，仍有4.9%的患者显示出LDL-C水平升高≥25%，9.1%的患者LDL-C水平降低≥25%。
图2. 安慰剂组第4周时LDL-C的百分比改变分布瀑布图
在安慰剂校正的分析中，第4周依洛尤单抗组LDL-C水平相对基线的中位百分比降低为61%（图3）。校正安慰剂组LDL-C变化后，依洛尤单抗使90.5%（9839/10866）的患者LDL-C降低≥50%，99.8%（10,846/10,866）的患者LDL-C降低≥30%。这种LDL-C水平降低模式在各主要亚组中一致存在。包括3524例LDL-C水平基线高变异性患者的敏感性分析也一致证实了相似的结果，依洛尤单抗治疗使LDL-C中位百分比降低60%，99.8%（12,601/12,627）的患者LDL-C降低≥30%。
图3. 第4周安慰剂校正后依洛尤单抗LDL-C相对基线的百分比降低分布瀑布图
小结：依洛尤单抗可使几乎所有患者实现LDL-C水平强效降低，实验室检测很大程度上并无必要
对PCSK9抑制剂降低LDL-C水平应答个体差异大的担忧源于人源但非全人源PCSK9单克隆抗体bococizumab的临床试验。SPIRE研究瀑布图显示，即使在未检出抗药抗体的患者中，bococizumab降低LDL-C水平的个体差异巨大[6]。另外，迄今为止，尽管罕见，但alirocumab已有报道观察到中和抗药抗体[7]，而全人源PCSK9单克隆抗体依洛尤单抗无论在FOURIER、OSLER和OSLER-2研究中均未观察到中和抗药抗体[4,8]。既往已经观察到他汀降低LDL-C的个体差异，这些差异可归因于人口统计学、表型和遗传因素。研究显示，在接受高强度他汀类药物的患者中，仅约45％的患者可以达到LDL-C降低≥50％[2,9]。而FOURIER研究的二次分析显示，几乎所有接受依洛尤单抗治疗的患者都可以达到LDL-C降低≥50%[5]。很多医疗费用支付方曾认为需要进行实验室检测来证明PCSK9抑制剂可以最大程度降低LDL-C水平，上述研究结果提示，这种检测在很大程度上并无必要，临床医生和医疗费用支付方可以确信PCSK9抑制剂依洛尤单抗可以使几乎所有患者实现LDL-C水平的强效降低。专家简介
黄榕翀
首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心副主任兼心内科副主任，教授、主任医师、博士生导师，北京市引进人才，获批辽宁省百千万人才 工程“千人”层次人才，获教育部优秀青年教师资助计划、获辽宁省科协中青年科技人才海外进修计划等省部级人才项目资助；主持国家自然科学基金2项，省部级课题7项，主持获省科技进步二等奖1项，参与获省部级奖励5项，第一作者或通讯作者发表SCI论文29篇，参编专着6部，参编指南3部；兼任国际医患共同决策学会委员(ISDM）、美国心脏病学会Fellow（FACC）、欧洲心脏病学会Fellow（FESC）、中华医学会心血管病分会第十届委员会介入心脏病学组委员、中华预防医学会慢病预防与控制分会委员、青年委员会副主任委员等，兼任10余份中英文期刊编委/通讯编委。
参考文献
1. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: ameta-analysis of statin trials. J AmColl Cardiol. ;64(5):485-494.
2. Ridker PM, Mora S, Rose L.JUPITER Trial Study Group. Percent reduction in LDL cholesterol following high-intensity statin therapy: potential implications for guidelines and for the prescription of emerging lipid-lowering agents. Eur Heart J. ;37(17):1373-1379.
3. Descamps O, Tomassini JE, Lin J, et al. Variability of the LDL-C lowering response to ezetimibe and ezetimibe + statin therapy in hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis. ;240(2):482-489.
4. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. ;376(18): 1713-1722.
5. Qamar A, Giugliano RP, Keech AC, et al. Interindividual Variation in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Level Reduction With Evolocumab: An Analysis of FOURIER Trial Data. JAMA Cardiol. Jan 1;4(1):59-63.
6. Ridker PM, Tardif JC, Amarenco P, et al. SPIRE Investigators. Lipid-reduction variability and antidrug-antibody formation with bococizumab. N Engl J Med. ;376(16):1517-1526.
7. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome [published online November 7, ].N Engl J Med. .
8. Koren MJ, Sabatine MS, Giugliano RP, et al. Long-term low-density lipoprotein cholesterol-lowering efficacy, persistence, and safety of evolocumab in treatment of hypercholesterolemia: results up to 4 years from the open-label OSLER-1 extension study. JAMA Cardiol. ;2(6):598-607.
9. Mega JL, Morrow DA, Brown A, Cannon CP, Sabatine MS. Identification of genetic variants associated with response to statin therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. ;29(9):1310-1315.
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