磷酸甘油酸突变酶1（PGAM1）通过其代谢活性以及与其他蛋白质（例如α平滑肌肌动蛋白（ACTA2））的相互作用，在癌症代谢和肿瘤进展中起关键作用。变构调节被认为是发现针对PGAM1的高选择性和有效抑制剂的创新策略。
最近，上海交通大学沈瑛，复旦大学周璐及上海中医药大学陈红专，共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为”A Novel Allosteric Inhibitor of Phosphoglycerate Mutase 1 Suppresses Growth and Metastasis of Non-Small-Cell Lung Cancer“的研究论文，该研究通过基于结构的优化确定了一种新型PGAM1变构抑制剂HKB99。 HKB99在PGAM1催化过程变构地阻断PGAM1的构象变化。 HKB99抑制了非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤生长和转移并克服了埃洛替尼耐药性。
从机理上讲，HKB99增强了氧化应激并改变了多种信号传导途径，包括JNK / c-Jun的激活以及AKT和ERK的抑制。这项研究共同强调了PGAM1作为非小细胞肺癌治疗靶点的潜力，并揭示了HKB99通过变构调节抑制PGAM1的代谢活性和非代谢功能的独特机制。
与相邻正常细胞相比，无论恶性肿瘤细胞中是否有足够的氧气，Warburg效应都已被糖酵解和乳酸产生增加所认识。磷酸甘油酸突变酶1（PGAM1）在有氧糖酵解过程中通过催化催化3-磷酸甘油酸酯（3-PG）转化为2-磷酸甘油酸酯（2-PG）的过程而在癌症代谢中起关键作用，后者同时调节用作合成代谢生物合成前体的中间体。 PGAM1在各种人类癌症（例如肺癌，尿路上皮癌和肝细胞癌）中显著上调。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，PGAM1水平升高是预后不良的。
鉴定HKB99为PGAM1的潜在变构抑制剂
将PGAM1靶向进行癌症治疗被认为是“一石二鸟”的策略。最近，已经描述了PGAM1通过dNTP池的代谢依赖性调节来促进DNA修复中的同源重组。同时，PGAM1还具有非代谢功能，可通过与α平滑肌肌动蛋白（ACTA2）相互作用来促进癌细胞迁移。因此，PGAM1被认为是癌症治疗的潜在和有希望的靶标。
HKB99抑制PGAM1和ACTA2的相互作用
尽管需要有效的PGAM1抑制剂进行进一步的生物学机制研究，但仅报道了少数PGAM1抑制剂，包括MJE3，EGCG和12r。在进一步的临床和转化研究中，人们对发现具有更好抗癌性能的新PGAM1抑制剂的兴趣日益浓厚。在之前的工作中，PGMI-004A被报道为潜在的PGAM1抑制剂，在携带人类异种移植肿瘤的小鼠模型中表现出有希望的抗癌特性。但是，分子机制仍然不清楚。酶促数据表明，该抑制剂与底物3-PG部分竞争，这意味着涉及变构作用。由于变构抑制剂通常具有较高的选择性，因此对PGMI-004A的进一步修饰有望获得一种具有新颖相互作用模式的有效变构PGAM1抑制剂。
HKB99可增强厄洛替尼的杀伤作用并抑制体内肿瘤转移
肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌（SCLC），是与癌症相关的死亡率的主要原因，每年导致超过一百万的死亡。从第一代厄洛替尼和吉非替尼到第三代奥西替尼的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已显示出显著的临床益处，因此已被批准用作晚期EGFR突变NSCLC的靶向治疗。然而，耐药性的发展是不可避免的，并且对TKIs的持久治疗的提出了巨大挑战。已经做出了巨大的努力以发现更有效的策略来克服TKI的阻力，但是仍有许多问题有待解决。
文章总结
在这里，研究人员成功地将HKB99鉴定为首个PGAM1变构抑制剂。结构和诱变数据表明HKB99与PGAM1的变构位点结合，从而避免了与癌细胞中大量3-PG的竞争。结果，HKB99抑制NSCLC细胞生长的能力比其先导化合物PGMI-004A高25倍。此外，HKB99由于其独特的变构阻断PGAM1的代谢活性和非代谢功能的机制而具有多种抗肿瘤特性。
参考信息：
/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30517-0#
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