编译 刘毅；审校 缪长虹
自然杀伤细胞（NK）是一种先天免疫系统的颗粒性淋巴细胞，能够在不进行克隆选择的情况下，识别和杀伤肿瘤细胞。手术创伤可诱发NK细胞功能受损，促进肿瘤转移和复发。《Cancers》杂志上发表了一篇题为《The Potential for Cancer Immunotherapy in Targeting Surgery-Induced Natural Killer Cell Dysfunction》的综述，系统地阐述了手术诱导NK细胞功能障碍的机制，为围手术期免疫治疗的实施提供了基础；并介绍了逆转术后NK细胞功能障碍的潜在免疫疗法，以防止手术诱导的肿瘤转移，现介绍如下。
//自然杀伤细胞//自然杀伤细胞（NK）是一种先天性细胞毒性淋巴细胞，在免疫稳态中起着关键作用。成熟的NK细胞占外周血白细胞总数的10-15%，为CD3- CD14- CD19- CD56+CD16+淋巴细胞。根据CD56和低亲和力Fc受体CD16的细胞表面密度，可以把NK细胞分为两个功能亚群。CD56dim CD16+细胞占外周血和脾脏NK细胞的90%，具有细胞毒性；而大多数淋巴结NK细胞是CD56bright CD16dim/-，容易产生细胞因子。自然杀伤细胞不进行克隆选择，而是通过表达种系受体分别整合激活和抑制信号来确定细胞活性。肿瘤细胞下调HLA I类分子表达，试图逃避T细胞介导的反应，同时发挥对NK细胞的抑制作用。NK细胞的发育和活性受其他免疫细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）的影响，以及白细胞介素（IL）-2、IL-12、IL-15和IL-18等可溶性因子的调控。经肿瘤细胞识别和激活后，NK细胞有三种反应方式：（1）通过细胞溶解颗粒的Ca2+依赖性胞吐作用直接产生细胞毒性；（2）分泌具有直接抗肿瘤和免疫调节特性的细胞因子；（3）通过表达死亡受体配体来诱导细胞凋亡。利用Fc受体CD16，NK细胞也参与了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。
//功能异常的NK细胞介导术后肿瘤转移//NK细胞是重要的先天免疫细胞，创伤会导致NK细胞功能受损，包括热损伤、脊髓和脑损伤、手术和危重患者。NK细胞功能障碍的程度和持续时间取决于损伤的程度，尽管这种功能障碍的时间相对较短，但对患者可产生长期的影响。肿瘤患者术后免疫功能紊乱的后果更为严重，有研究表明，手术创伤可能会增加肿瘤复发、转移和死亡的发生率。手术创伤和肿瘤转移之间的关系在19首次被观察到，但是直到最近，细胞免疫功能障碍尤其是NK细胞功能障碍才被证实与这种现象有关。在术后，有研究发现NK细胞毒性和细胞因子分泌（特别是IFN）发生严重抑制，并与许多动物模型中肿瘤转移增加相关。术后NK细胞功能障碍也与患者肿瘤复发率增高有关（图1）。先前发现，围手术期给予免疫刺激细胞因子（如IL-2、GM-CSF、TNF和IFN）能够减少肿瘤复发和转移。众所周知，这些因素会刺激NK细胞活性。因此，NK细胞功能障碍在术后肿瘤转移过程中发挥了重要作用，深入了解NK细胞功能障碍的机制将为围手术期免疫治疗的发展提供基础。
图1.术后自然杀伤（NK）细胞效应功能受损
//术后肿瘤微环境与潜在治疗//3.1 高凝状态手术应激导致的机体内环境出现以下特征：高凝、抗炎因子释放和免疫抑制细胞群扩增，都与NK细胞功能障碍密切相关。已有研究发现凝血系统与肿瘤进展之间的关系。基质金属蛋白酶功能失调会引起组织因子、纤维蛋白和凝血酶表达增加，促进肿瘤细胞迁移和转移。此外，活化血小板和肿瘤细胞可释放纤溶酶和血管内皮生长因子（VEGF），从而诱导血管生成。手术创伤和肿瘤均能独立诱导高凝状态，以肿瘤细胞周围的纤维蛋白和血小板凝块为特征，导致肿瘤细胞栓塞（TCE），损害NK细胞的肿瘤清除作用。预防或治疗剂量的低分子肝素联合标准治疗已证明可以提高一些实体瘤患者的生存率。3.2 抗炎因子的释放手术应激导致抑制性可溶因子（如抗炎细胞因子、应激相关的皮质醇、前列腺素和儿茶酚胺）释放增加，加重NK细胞功能障碍。IL-6和TGFβ是抗炎细胞因子，已被证明能负向调节NK细胞功能。IL-6在术后发挥抗炎作用，通过降低穿孔素和颗粒酶的生成，来降低NK细胞的毒性。虽然对术后TGFβ的研究较少，但已证实其通过下调NK细胞受体NKG2D、NKp30和2B4的表达，来抑制NK细胞的激活。此外，IL-6和TGFβ之间形成正反馈，进一步加重NK细胞功能抑制。皮质醇、前列腺素和儿茶酚胺都属于NK细胞抑制功能的应激相关因素，术后表达水平显着升高。因此，抑制手术应激反应后这些因子的释放或拮抗改变其对NK细胞功能影响，是围手术期改善NK细胞功能的潜在方案。环氧合酶（COX）-2是一种由细胞膜磷脂形成的前列腺素酶。临床研究表明，COX-2抑制剂与β肾上腺素能受体拮抗剂联合使用的应用前景很好，这提供了药物阻断这些抑制性可溶性因子，可改善免疫功能和减少肿瘤转移的证据。Shaashua等人研究了普萘洛尔（β阻滞剂）和依托洛达（COX-2抑制剂）在乳腺癌患者围手术期的使用情况，发现IL-6和C反应蛋白水平恢复到术前，上皮间充质转化减少，肿瘤浸润单核细胞减少。除了阻断抑制因子的产生外，其他研究小组还探索了利用单克隆抗体或小分子拮抗IL-6、TGFβ和PGE2等可溶性因子对NK细胞受体的影响。例如，小分子TGFβ受体激酶抑制剂LY2157299能够减轻免疫抑制性肿瘤环境，维持体内NK细胞毒性功能。此外，NK细胞刺激因子，如IL-2，可以与这些疗法联合使用，以达到平衡，克服术后机体内环境中抑制性可溶性因子的抑制信号。3.3 免疫抑制细胞的扩增术后发最大变化之一是抑制性免疫细胞群的扩增，特别是骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）。3.3.1髓源抑制细胞MDSCs是骨髓来源的不成熟免疫调节细胞，包括粒细胞/多形核细胞、单核细胞或早期MDSCs；可在肿瘤、烧伤、败血症、感染以及物理或外科创伤等各种病理条件下聚集。MDSCs在肿瘤手术后迅速扩增，并可能在术后NK细胞抑制中起主要作用。研究表明，MDSCs可以接触依赖或独立方式抑制NK细胞。Sarhan等证实，从骨髓增生异常综合征患者中分离的MDSCs通过接触依赖性机制，抑制NK细胞脱颗粒和IFN分泌。另有研究发现，使用TGFβ和NKp30抗体或腺苷A2A受体阻断可以预防MDSC-NK细胞抑制。MDSC的标志是它们的iNOS和/或精氨酸酶-1的表达上调，其分别通过L-精氨酸的分解代谢产生一氧化氮（NO）或鸟氨酸。研究表明，MDSCs可通过产生NO，损害NK细胞的Fc受体介导的ADCC和产生细胞因子的效应。此外，西地那非抑制PDE5可有效地消除手术诱导的MDSCs对NK细胞的抑制作用，导致小鼠肿瘤模型术后肺转移减少。一系列的研究揭示了MDSCs抑制NK细胞功能的多种作用模式，为治疗方案的研发提供了基础。因此，明确MDSCs诱导NK细胞功能障碍的关键机制，是研发针对术后MDSCs的治疗方案的基础。3.3.2 调节性T细胞Tregs表达CD4和CD25的免疫抑制特性，以及高水平的P3转录因子（FoxP3）。在肿瘤患者的肿瘤微环境和循环中，Tregs的存在与预后不良有关。Tregs与免疫抑制的相关性逐渐被揭开，包括IL-10介导的NK细胞抑制。就手术应激而言， Tregs的循环水平与手术应激水平成正比，并且与肿瘤侵袭性直接相关，表明它是手术应激的新标记物。Tregs具有更高的FoxP3表达水平，以及PD-1和CTLA-4表达水平增加。此外，术后Treg水平与乳腺癌和肺癌复发呈正相关，也可能对其他类型的肿瘤具有预后价值。Tregs能够通过各种机制在功能上阻断NK细胞活性和增殖，包括细胞因子释放、膜结合TGFβ，以及使NK细胞竞争IL-2。儿茶酚胺和前列腺素会促进Treg功能和增殖，两者都因手术应激而增加。在接受根治性乳房切除术的乳腺癌患者中，Zhou等人发现含有或不含COX抑制剂的普萘洛尔可减少POD7患者PBMC中CD4 + CD25 + Foxp3 +细胞的扩增，并且接受普萘洛尔治疗的患者的Tregs降低了抑制能力。研究者已经提出各种免疫疗法，来减少肿瘤患者中的Tregs，并且这些也可以在围手术期有效。有趣的是，围术期MDSCs与Tregs会发生相互作用。手术诱导的扩增单核细胞MDSCs（M-MDSCs）与CD4 + T细胞以接触依赖性方式相互作用，诱导Tregs的扩增，其显示高Foxp3的应激表型和高表达水平的PD-1。此外，在手术应激的小鼠模型中，当围手术期使用反式维甲酸(atRA)治疗时，MDSCs和Treg水平在术后均降低，并且观察到肺结节减少。探讨手术应激诱导的Treg扩增机制，将有助于围手术期治疗药物的选择，以增强改善NK细胞功能。
//手术应激和NK细胞生物学变化//复杂的术后免疫抑制环境为旨在逆转NK细胞功能障碍的治疗策略提供了多种靶点及挑战。尽管手术应激对NK细胞功能的抑制会持续数周，但尚不清楚功能失调的NK细胞是否能够恢复功能，或者是否被新分化的、未受损的骨髓衍生细胞所补充。因此，旨在逆转NK细胞介导的术后转移的治疗药物必须针对激活/抑制受体和免疫检查点，通过外部刺激促进NK细胞功能，并消除负向免疫调节NK细胞群，以及补充内源性NK细胞、体外和同种异体NK细胞群。4.1 靶向NK细胞受体表达如果NK细胞功能障碍仅仅是临时状态并且功能可以恢复，那么利用活化受体激动剂和免疫检查点抑制剂等治疗策略即可恢复NK细胞功能。目前已经研究了许多使用的可溶性配体、抗体交联和单克隆抗体。动物实验证实：高亲和力肿瘤相关NKG2D配体MULT1的可溶形式可增强NK细胞的抗肿瘤活性。这与其他研究形成鲜明对比，这些研究描述了NKG2D对其可溶性或膜结合配体表达持续下调的作用（如前所述）。这些研究表明，阻断NKG2D-配体相互作用可能会阻止这种活化受体的表达下调。此外，NKG2D配体表达受到DNA损伤修复途径、细胞因子和TLR信号传导的调节，并且可以通过药理学蛋白酶抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂来调控。在研究NKp30及其可溶形式的肿瘤衍生配体B7-H6后发现，通过中和sB7-H6与激活NKp30 mAb可以改善NK细胞活性。除活化受体外，NK细胞还表达共激活受体，例如DNAM-1和2B4，它们对NK细胞功能至关重要。通过2B4的单克隆抗体激活可以在体外刺激IFNγ产生和细胞溶解活性；然而，如果将2B4和DNAM-1一同靶向作用，则细胞毒性会增加，表明免疫治疗策略的研发应该集中于保持活化受体以及靶向协同受体的表达。肿瘤细胞对应激诱导的配体下调，是肿瘤细胞逃避NK细胞攻击的重要机制。因此，靶向激活受体不仅会增强手术后的NK细胞活性，还会避免肿瘤细胞的免疫逃避机制。作为靶向NK激活受体的替代方案，最近的研究表明，通过抑制性受体阻断/参与信号传导可以改善NK细胞功能。通过抑制NK细胞功能的表面受体，是类似抑制检查点的极好靶标。抗KIR mAb Lirilumab作为单一疗法或与血液肿瘤和实体瘤的其他检查点抑制剂联合运用，目前正在进行临床试验。在体外阻断TIM-3的活性后，发现NK细胞消耗在转移性黑素瘤患者中被逆转。研究发现，阻断PD-1 / PD-L1可以改善NK细胞功能，导致各种肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤活性增强。因此，如果术后NK细胞功能抑制是通过抑制性受体表达和活性的上调所介导的，则抗免疫检查点治疗可能对逆转这种功能障碍至关重要。4.2 促进NK细胞功能NK细胞活性可以通过激活和抑制细胞表面受体来调节。精氨酸（一种条件必需氨基酸）的消耗已经显示出损害NK细胞的细胞毒性潜能。精氨酸补充剂也是非肿瘤患者手术后PTI的治疗方法之一。一项正在进行的临床试验，就是研究围术期营养精氨酸补充剂（PERIOP-02）对术后NK细胞活性的影响。由于NK细胞还能够识别病毒感染的细胞，表明可以通过识别病毒来刺激NK细胞活性，这已在溶瘤病毒（OV）或疫苗中得到证实。此外，在手术应激小鼠模型中，通过评估肿瘤播散，术前施用流感疫苗接种能够预防术后NK细胞功能障碍。该疫苗通过树突细胞衍生的IFN，调节NK细胞活性，因为术后NK细胞在IFN受体缺陷小鼠中仍然表现为功能失调。因此，治疗应该旨在将NK细胞生物学的变化的靶向作用与支持或促进NK细胞活性的外部刺激相结合。4.3 抑制性NK细胞NK细胞生物学的变化也可能导致免疫抑制性调节NK细胞群的扩大。Moore等人在2001年首先描述了NK细胞分泌免疫抑制细胞因子IL-10的能力，并且从那时起，学者们在各种感染和癌症的环境中开始关注调节性NK细胞。这种表型转换的特征在于负向调节机体免疫反应。虽然这一种群细胞尚未得到评估，但手术应激可能诱导能够抑制先天性和适应性免疫应答的调节性NK细胞的扩增。因此，假设NK细胞群是在手术后上调的，则鉴定调节性NK细胞的标志物将可用于开发mAbs或ADCs，以在术后选择性地抑制或消耗该种细胞。4.4 无反应性NK细胞靶向受体以逆转手术应激导致的NK细胞功能障碍的治疗策略，取决于NK细胞是否能够对受体结合产生适当的细胞反应。如果术后NK细胞功能低或无反应，则不会出现这种情况。如果手术应激的NK细胞不能恢复适当的功能而变得无反应，那么治疗方法可能包括诱导骨髓祖细胞增殖（用于新NK细胞生成）或使用自体、同种异体或基因工程NK细胞进行过继细胞转移，与离体培养和体内细胞因子疗法相结合。目前，研究者正致力于开发长期扩增方案，研究领域包括NK细胞来源、细胞因子刺激和细胞培养基，以产生具有良好纯度、活力和抗肿瘤活性的NK细胞。目前， IL-2、IL-15、IL-21、IL-12和IL-18等多种细胞因子已被研究。由于血清中IL-2的半衰期短（10分钟），Nagashima等人开发了工程化NK细胞产生IL-2，导致体内IL-2的持续增加。还可以对NK细胞进行基因工程改造，以表达嵌合抗原受体（所谓的“CAR-NKs”）来特异性靶向作用肿瘤抗原，其毒性低于CAR-T细胞。因此，使用离体扩增和活化的基因工程NK细胞的过继性NK细胞转移不仅可以规避手术应激诱导的NK细胞功能障碍，从而预防肿瘤复发；而且还可以有效靶向作用术后残留肿瘤细胞。然而，对于手术患者的这种治疗的实用性和可行性仍存在疑问。
图2.术后肿瘤抑制环境改变NK细胞生物学
“论肿道麻”点评
NK细胞是先天性淋巴细胞，具有细胞毒性、分泌细胞因子和诱导细胞凋亡的效应功能，在抗肿瘤免疫应答中起关键作用。尽管肿瘤切除是治疗实体恶性肿瘤的重要措施，但手术创伤也与肿瘤转移和复发有关。细胞免疫应答特别是NK细胞的功能抑制，是造成这种现象的关键原因。在围手术期使用NK加强疗法，已显示出有前景的结果。然而，在使用免疫疗法来逆转或预防手术应激诱导的NK细胞功能障碍方面，尚存在未开发的潜力。术后高凝状态、抑制性可溶性因子的释放以及抑制性细胞群的扩大产生免疫抑制环境，导致NK细胞不能发挥其效应功能（图2）。这些导致NK细胞功能障碍的每一种潜在机制都提供了免疫治疗干预的机会。然而，术后NK细胞功能障碍更可能是免疫抑制环境与NK细胞生物学变化的复杂组合。因此，肿瘤手术患者的围手术期联合治疗，将是预防肿瘤复发最有希望的途径之一。肿瘤免疫治疗的未来，特别是术后免疫抑制调节关注点，不仅要关注针对NK细胞生物学，还要针对所有肿瘤患者的手术应激诱导的免疫抑制环境，以降低肿瘤转移和复发。
（编译 刘毅；审校 缪长虹）
参考文献：Market M, Baxter KE, Angka L, et al. The Potential for Cancer Immunotherapy in Targeting Surgery-Induced Natural Killer Cell Dysfunction. Cancers (Basel). Jan; 11(1): 2.
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