免疫治疗药物的出现，为癌症的治疗带来了新的希望。与化疗、靶向治疗药物直接针对肿瘤细胞本身有所不同，免疫治疗针对的是人体的免疫系统。由于免疫治疗相关不良反应的发生率低，且多为轻中度，具有可逆性，因此相较于传统的化疗药物有着显著的优势。
然而，最新一项发表在著名学术期刊《Cancer Discovery》上的研究证实，已经使用了60多年的化疗药物环磷酰胺，其本质上居然同样也具有免疫治疗的功效，这么多年我们一直都“小瞧”环磷酰胺了！
这项发现意义十分重大！因为它帮助我们解释了一个长久存在的问题，那就是临床上虽然一直在广泛的应用环磷酰胺以及其它的烷化剂类抗肿瘤药物，但是，这些药物的作用机制却一直是个谜。
说它是烷化剂，但有的时候效果却似乎过于“威武”。
以Burkitt儿童淋巴瘤为例，在60多年前的非洲，这种疾病的死亡率是100%。但是，临床医师在Burkitt淋巴瘤中应用了大剂量的环磷酰胺治疗后，首次取得了巨大的成功。
甚至，有的时候只需一剂环磷酰胺下去，就立马能够对疾病产生巨大影响。
恶性肿瘤：Burkitt淋巴瘤
我们知道，在各类抗肿瘤药物中，烷化剂是应用最早、最广泛的化学药物之一。这类药物的烷基能够与癌细胞DNA发生共价结合，通过烷化反应影响癌细胞的分裂，并最终导致癌细胞的死亡。
作为第一个所谓的“潜伏化”广谱抗肿瘤药物，环磷酰胺本身在体外并无抗癌活性。但是在进入人体内后，环磷酰胺在肝脏经相关酶水解，能够转变成具有烷化活性的磷酰胺氮芥从而发挥细胞毒作用。
既往认为，环磷酰胺主要作用于DNA，可用于恶性淋巴瘤、急性/慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌、多发骨髓瘤、肺癌、骨和软组织肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢上皮癌、子宫颈癌等癌症的治疗。
环磷酰胺作用于人体DNA
早在1954年，烷化剂类药物环磷酰胺就已经在美国获得FDA批准上市，成为第八种标准的抗癌药，也是癌症治疗中最主要的一类药物。
在60多年后的现在，来自美国哈佛大学医学院癌症专科附属医院（丹娜法伯癌症研究院）的科学家们发现，我们之前对于环磷酰胺作用机制的了解并不全面。环磷酰胺作为化疗药物，却同样也存在着免疫治疗的功效。
研究人员发现，在多种类型的癌症中，大剂量的环磷酰胺远远比低剂量的环磷酰胺要更有效，虽然从理论上来讲这两者对癌细胞DNA所造成的损伤水平是相同的。这表明，大剂量的环磷酰胺治疗，除烷化反应外还有一些其它的因素发挥了作用。
一些蛛丝马迹指向了免疫系统。在当前这项最新研究中，研究人员将目光集中在大剂量环磷酰胺对巨噬细胞的影响上。
在嫁接有人体淋巴瘤组织的小鼠模型中，研究人员发现，与正常剂量的药物不同，大剂量的环磷酰胺能够给淋巴瘤细胞造成强烈的应激刺激，而受到刺激的淋巴瘤细胞在分泌了细胞因子或其它一些物质后，引来了巨噬细胞的吞噬。
大剂量环磷酰胺（CTX）诱导细胞因子分泌
也就是说，大剂量的环磷酰胺不仅能够如我们所知道的那样直接杀死癌细胞，还能够促进免疫系统攻击癌细胞。
研究人员对数千个这种能够吞噬肿瘤细胞的巨噬细胞进行了分析，从而确认其中每个细胞哪些基因发生了活化或表达。
他们惊讶的发现，有一类表达CD36和FcgRIV蛋白的巨噬细胞，尤其喜欢吞噬应激淋巴瘤细胞！研究人员给这种巨噬细胞取了个绰号，叫做“超级巨噬细胞”。
大剂量环磷酰胺（CTX）促进免疫细胞吞噬
值得注意的是，无论是血液肿瘤还是非血液性肿瘤，若治疗方案不能完全清除体内的癌变细胞，那么这些微小残留病灶可能就会引起疾病的后期复发，人体的骨髓，往往就是这样一个“藏污纳垢”的地方。
然而，研究人员发现，大剂量的环磷酰胺竟然能够主动招募巨噬细胞到骨髓中，将人体骨髓中耐药的恶性肿瘤细胞“消灭殆尽”。大剂量的环磷酰胺已经模糊了化疗和免疫治疗的界限，发挥出了化疗＋免疫治疗的不可思议的效果！
研究人员强调，鉴于大剂量的环磷酰胺和其它烷化剂类药物可能会对Burkitt淋巴瘤之外的其它类型疾病的患者毒性过大，因此他们目前正在研发既能如同这些烷化剂类药物对癌细胞产生刺激，但是同时副作用却更加轻微的药物。
不过，与此同时，一项联合阿伦单抗和环磷酰胺这两种药物的临床试验（NCT03132584）也已经在CD-52阳性的淋巴瘤患者中展开，大剂量的环磷酰胺是否能在人体临床试验中给我们带来惊喜，让我们一起拭目以待！
参考资料
Mechanisms of Lymphoma Clearance Induced by High-Dose Alkylating Agents. Cancer Discovery
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1393
——本期完——
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