文章来源：中华结核和呼吸杂志,,42(10): 776-779
DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939..10.013
作者：毛萌萌 郭炳鹏 韩茜
单位：广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院
摘要
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，通过特异性结合CD20抗原靶向杀伤B细胞，目前逐渐应用于特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myositis, IIM）。抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome, ASS）是IIM中最常见的亚型，常合并间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD），大部分ASS-ILD患者对糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗反应好、预后佳；但有小部分患者对治疗反应差，病情持续进展，病死率高，称难治性ASS-ILD。近年来，临床实践表明利妥昔单抗可改善此类患者临床症状及预后，具有较好的安全性；本文就利妥昔单抗的作用机制及其在ASS-ILD中的应用展开综述。利妥昔单抗（rituximab, RTX）是一种通过基因重组技术研制的人鼠嵌合性单克隆抗体，其通过高亲和力结合前B细胞和成熟B细胞膜表面CD20抗原，靶向杀伤B细胞，从而达到治疗目的[1]。
特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是一类以侵犯骨骼肌为主的异质性获得性免疫疾病，其中抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome, ASS）是IIM中最常见且研究最为透彻的亚型。ASS患者常合并间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）[2]。ASS-ILD治疗方案取决于疾病严重程度及进展速度，经典方案首选糖皮质激素（简称激素）联合免疫抑制剂，但仍有部分患者对经典治疗方案反应差，病情持续进展导致死亡，称为难治性ASS-ILD[3]。近年来的研究结果表明，B细胞在ASS-ILD发病机制中发挥重要作用，奠定了RTX治疗ASS-ILD的理论基础。现将RTX在ASS-ILD治疗中的疗效及安全性综述如下。
一、特发性炎性肌病及其相关性间质性肺炎
特发性炎性肌病亦称肌炎，顾名思义，其病理特征为骨骼肌的慢性非感染性炎症，而实际上，炎症通常会累及其他器官，如皮肤、关节、肺、胃肠道及心脏[4]。IIM根据临床表现分为多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）和免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）等。前两者常累及肺部，主要表现为间质性肺损伤[5]。
近年来，IIM相关自身抗体谱的发现进一步深化人们对于疾病异质性的认识。自身抗体可分为肌炎特异性抗体（myositis specific antibody，MSA）和肌炎相关性抗体（myositis associated antibodies，MAA）[6]，抗合成酶抗体（anti-synthase antibody，ASA）是MSA的一类亚型，ASA阳性患者常合并肌炎、对称性多关节炎、急性发热、技工手、雷诺现象、ILD等，称为ASS[3,7]。迄今为止，人们发现抗合成酶抗体有10种，目前广泛应用的包括抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ及OJ抗体，其中抗Jo-1抗体阳性患者合并ILD发病率高达90%[8]。总体而言，ASS-ILD患者对经典糖皮质激素（简称激素）联合免疫抑制剂方案反应较其他IIM-ILD更佳，但仍有部分患者对经典治疗方案反应较差，病情持续进展导致病死率明显增加[3]。
二、利妥昔单抗作用机制和应用
利妥昔单抗最早应用于治疗B细胞增殖性血液肿瘤的单克隆抗体[9]，其结合B细胞表面的CD20抗原，通过介导补体依赖性细胞毒作用、抗体依赖性细胞毒作用，抑制细胞繁殖及直接诱导B细胞凋亡等作用，靶向杀伤B细胞，从而大幅度降低外周血中异常升高的B细胞，达到治疗目的[1]。随着对自身免疫性疾病发病机制中淋巴细胞网络体系的深入认识，利妥昔单抗逐步应用于控制疾病的活动及减轻组织器官的损伤，包括类风湿关节炎[10]、系统性红斑狼疮[11]、血管炎[12]及干燥综合征[13]等。
ASS-ILD的发病机制尚未完全明了。部分研究认为肺可能作为ASS的始发器官：在易感遗传背景下[14]，环境中暴露因素[15]导致患者支气管黏膜上皮细胞损伤，通过非特异性免疫产生自身抗原，诱导局部T及B细胞聚集，后者通过产生特异性抗体，造成肺部损伤；而自身抗体通过"外溢"效应进而导致全身组织器官损伤[16]。部分研究数据进一步证实了B细胞在IIM发病机制中的重要地位：Kryštůfková等[17]观察99例ASS患者发现血清B细胞刺激因子（BAFF）水平在抗Jo-1阳性ASS患者中显著升高，且合并ILD患者血清BAFF水平较无ILD患者更高（P<0.05）；Kryštůfková等[18]发现，抗Jo-1抗体阳性患者肌肉组织BAFF受体较正常对照组相比显著升高（P=0. 007）。另一项研究发现抗Jo-1阳性皮肌炎/多发性肌炎患者血清BAFF水平与抗Jo-1抗体滴度呈正相关（r=0.42，P<0.001），且BAFF水平的波动可提示肌炎的活动[19]。上述研究结果表明B细胞分子通路可能参与此类疾病的发病机制，而另一方面，也提示靶向杀伤B细胞可作为ASS特别是抗Jo-1阳性患者治疗手段之一。
三、ASS-ILD的诱导治疗方案
ASS-ILD的治疗遵循IIM-ILD专家共识[3]（图1）。诱导治疗依据疾病严重程度选择方案：轻至中度患者首选激素（口服或静脉使用），对于难治性患者则采用RTX或CTX或吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）联合他克莫司治疗；重度患者则建议激素冲击联合免疫抑制剂（如CTX或RTX），难治性患者建议RTX和CTX联合治疗。
注：IIM：特发性炎性肌病；ILD：间质性肺疾病；MMF：吗替麦考酚酸酯
图1IIM-ILD治疗指南
四、RTX在ASS-ILD治疗中的应用
近年来，文献报道IIM-ILD的治疗中RTX的主要使用人群为ASS-ILD，由于病例数有限，多以个案报道和回顾性分析为主[20,21,22,23]，纳入患者均为难治性或重度ASS-ILD，即采取经典治疗方案（激素联合免疫抑制剂）治疗无效或病情持续快速进展的患者。RTX在ASS-ILD治疗中的用法多参照B细胞瘤治疗方案：1 g/次，间隔2周/次，共2次；或375 mg·m-2·次-1[24,25,26,27,28,29,30,31,32]，1次/周，共4次[24,29,30]，随访期间（3个月~）发现病情反复时追加[20,22,23,26]。
不同文献对于ASS-ILD患者疗效评估的指标不尽相同，如血清学检查指标包括CK、C反应蛋白、血细胞沉降率（ESR）、乳酸脱氢酶（LDH）、可溶性白介素2受体阻断剂（sIL-2R）、涎液化糖链抗原（KL-6）及血清铁蛋白（SF）等[31,32,33,34]，其他指标如肌力、胸部高分辨率CT（HRCT）、肺功能和激素使用剂量等[31,32,33,34,35,36,37]。然而对于抗Jo-1抗体滴度能否作为判断病情活动的客观指标，目前尚无定论，Zappa等[22]和Limaye等[34]发现使用RTX后患者肺功能、HRCT、6 min步行试验距离均好转，但抗Jo-1抗体滴度无明显改变；而Stone等[38]发现Jo-1抗体滴度动态变化与患者病情变化有关。Brulhart等[20]对使用RTX后B细胞水平进行监测，发现外周血B细胞水平在使用RTX后1个月内降至极低，第6个月后接近正常，提示RTX起效快，且作用时间长，但并不能作为反映病情波动以及提示追加治疗的指标。
五、RTX副作用
由于ASS-ILD患者本身存在免疫失衡机制，加之RTX常与激素和免疫抑制剂联用，因此患者在治疗期间可能较其他人群更易发生感染，继而引起ILD的快速进展，增加病死率。文献报道，使用RTX后随访3~93个月[25,37]，感染的发生率为9%~55%[32]，感染导致病死率为5%~17.6%[31,32]。由于RTX对于B细胞的抑制作用可持续3~6个月，大部分患者常于使用RTX 6个月后发生感染。另外RTX的副作用包括皮疹[28,30,31]、胃肠道反应、过敏反应及不明原因的发热[37]等，多在输液过程中发生，在输液过程中要加强个人护理。
六、结论
综上，对于使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗方案无效的难治性或重度ASS-ILD患者，RTX可诱导疾病缓解并维持病情稳定，其疗效佳，安全性可控。但由于ASS-ILD发病率相对较低，既往多以个案报道和单中心回顾性分析为主，对于RTX的使用人群，时机、用法和疗效评估均存在较大异质性。未来大型多中心前瞻性研究的开展将更有利于明确RTX在ASS-ILD中的治疗定位以及使用方案的标准化。
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