噻二唑环是一种重要的杂环母核，广泛存在于多种药物和天然产物中。近年来，研究人员发现2,5-二取代-1,3,4-噻二唑类衍生物在抗肿瘤、抗糖尿病、抗炎、抗黑热病、抗骨质疏松和抗氧化等方面表现出较好潜力。以2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑衍生物为配体，与Cu2+形成的手性配合物，对抑制肿瘤血管生成、损伤肿瘤细胞DNA、阻断肿瘤细胞转移等涉及肿瘤发生、发展的多个环节均有较好的作用。在1,3,4-噻二唑结构的2-或5-位引入不同骨架的杂环，会影响其生物活性，并可明显增强其药性。
Celik等在临床第三代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂类药物艾维替尼（Avitinib）、奥沙替尼（Osimertinib）和纳扎替尼（Nazartinib）的基础上，根据生物电子等排原理，设计并合成了一系列2-取代氨基-5-取代苯并咪唑甲基-1,3,4-噻二唑类衍生物。其中1,3,4-噻二唑环的2-位连有甲氨基，5-位甲基上连有2-苯基苯并咪唑基时（A, Chart 1），化合物对部分肿瘤细胞株表现出了较强的抑制活性。Raj等[16]用取代亚氨基和4-取代芳基分别替换上述结构中的甲氨基和2-苯基苯并咪唑甲基，合成了化合物（B和C,Chart 1）。活性测试结果表明：化合物在体内和体外均对人结直肠癌细胞有极强的抑制活性。
咔唑因其结构中的闭合、环状大π键可与药物作用靶点形成强烈的π,π-共轭，使得部分咔唑衍生物（如D和E, Chart 1）具有良好的抗肿瘤活性。
为进一步探讨此类化合物的构效关系，安徽省中医药大学、安徽省中医药科学院方方教授课题组拟以A和D为基础，用A中芳香1,3,4-噻二唑环替换D中平面的磺酰胺基，在噻二唑环5-位保留D中刚性咔唑环，在其2-位以能形成氢键的酰胺基或磺酰胺基片段替代A中甲氨基。同时，为考察咔唑环氮原子上烃基种类对活性的影响，还以异丙基替换乙基，设计了一系列2-取代氨基-5-取代咔唑基-1,3,4-噻二唑衍生物，以期实现生物活性的叠加和拓宽抗肿瘤谱。以N-异丙基-9H-咔唑为原料，依次经取代、氧化、环合、酰化反应合成了新型的2-取代氨基-5-(N-异丙基-9H-咔唑-2-基)-1,3,4-噻二唑类化合物（1a~1g,Scheme 1）,其结构经1H NMR, 13C NMR, MS(ESI)和元素分析表征。采用MTT法测定了1a～1g对5种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。
文章信息：
DOI:10.15952/ki.cjsc.1005-1511.19299
基金项目：安徽省高等学校自然科学研究重点项目（KJA1004）； 安徽省高校优秀青年人才支持计划重点项目（gxyqZD129）
作者简介：范思琪（1994-）女，汉族，安徽滁州人，硕士研究生，主要从事小分子抗肿瘤药物设计、合成与活性筛选等研究。 E-mail: 1124182181@
通信联系人：方方，博士，教授，硕士研究生导师， E-mail: ffsdu@
方方教授
方方，博士，教授，主要研究方向为：1.靶向抗肿瘤药物的设计、合成与活性研究。针对肿瘤信号转导通路、肿瘤侵袭与转移的生化过程及分子生物学特征，通过计算机辅助药物设计，合成、筛选高效低毒的小分子靶向抗肿瘤药物；2.天然活性产物的修饰及活性筛选。主持或参与安徽省自然科学基金、教育部科学技术研究重点项目、安徽高校省级自然科学研究重点项目多项。主要承担本科生《有机化学》、《药用基础实验化学》和研究生《物理有机化学》、《有机合成》等课程的教学工作。参编“十二五”国家级规划教材《有机化学》（中国中药出版社）；参编规划教材《有机化学》（人民卫生出版社）。11月荣获安徽省级“教坛新秀”奖。E-mail: ffsdu123@
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