中西成药联合应用 临床疗效精准定位

摘要

中西药联合用药在临床真实世界广泛而普遍存在，国家政策强调并重。中西药联合应用的研究，有利于临床精准定位，进而促进中成药产品和中药企业自我定位，立足合适的应用领域，为中药产业深化发展提供方向；中西药联合应用临床评价及机制的研究，为国家相关卫生政策的制定，医疗资源的公平可及提供依据。

关键词

联合用药；精准定位；注册登记；医疗电子数据；真实世界

《国家中长期科学和技术发展规划纲要 ( -) 》等要求中医药发展既要保持特色优势又要积极利用现代科技，突出临床医学特点，充分发挥中医药特色诊疗优势。近日，李克强总理在国务院常务工作会议上也指出“促进中西医结合，探索运用现代技术和产业模式加快中医药发展，加强重大疑难疾病、慢性病等中医药防治和新药研发”。我国心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病等慢性非传染性疾病呈持续上升和年轻化的趋势，已经成为我国城乡居民的主要死亡原因并带来沉重的医疗负担。结核、艾滋、肝炎等重大传染病发病率居高不下，SARS、甲型H1N1流感等新发传染病不断出现，传染病防控形势依然十分严峻。许多重大疾病包括常见多发病仍然缺乏经济有效的防控办法和诊治手段， 对于这一类复杂性疾病， 很难用一种药品实现全部的治疗目的，因而，联合用药在临床真实世界中普遍而广泛的存在，中药在临床实践中一直发挥着高效低毒、不可或缺的作用， 对中西药联合应用的研究既是中药上市后再评价不可忽略的重要内容，又是其不可回避的内在需求［1］ 。

在说明书规定的功能主治、用法用量范围内，进行功能主治( 目标人群) 精准定位、用药方案优化［2］，总结一套适用于中西药联合应用临床评价及机制研究的方法， 评价中西药联合应用的风险与效益［3-4］，形成一套中西药联合应用的推荐方案，为临床合理用药奠定基础，为重大疑难疾病等临床诊疗指南的制定推荐提供依据，为百姓健康谋福祉。另外，中药上市后功能主治发生发展演变规律、现阶段医学进展和所能达到的治疗水平，中医药目前在功能主治( 目标人群) 治疗中的作用和地位及药物潜在的临床价值［5］，需明确是治疗用药还是辅助用药，是影响疾病进程还是改善症状，是联合现有治疗方法还是单独使用等，进而可以帮助中药企业准确定位，为中药产业深化发展提供方向；评估联合用药的成本与效益［6］，为国家相关卫生政策的制定、医疗卫生资源的配置提供证据，推动医疗资源公平可及。

壹

中西药联合应用临床评价

临床评价既是联合用药研究的起点，又是落脚的重点。进行中西药联合应用的临床评价，形成中西药联合应用推荐方案，并探索一套中西药联合应用临床评价方法［7-9］，为临床合理用药提供依据。

1.1 评价内容

1.1.1 合理性评价

评价是否按照说明书规定的适应病症、用法、用量、药物相互作用及配伍禁忌等应用。

1.1.2 有效性评价

既评价症状改善等主观指标， 更引进国际通用的客观指标，如基于国际上的血栓弹力图进行抗血小板凝集的评价。

1.1.3 安全性评价

一是评价联合用药用于患者后，多种药物组分或成分在体内相互作用是否产生毒性， 二是评价联合用药在有效性方面起到相加或增强的协同作用后， 是否加重安全性问题， 如活血化瘀药联用阿司匹林、氯毗格雷等抗血小板凝集药品后， 在加强抗血小板凝集疗效的同时，会不会加大出血风险。

1.1.4 经济性评价

进行中西药联合应用成本与效益分析，为医疗卫生资源优化配置，为破解医疗保险制度改革难题、构建新型的中国卫生政策体系等提供考据。

1.2 评价设计方法

不同于上市前临床效力研究，效果研究与评价是在实际医疗卫生条件下， 评价中药所能达到的治疗作用的大小， 即疗效。效益研究与评价属于卫生经济学评价，既有良好的临床有效性又能符合好的成本效益的中药将使更多患者受益。常用的流行病学研究设计均可作为中药上市后联合用药临床研究的手段，因联合用药研究与评价的目的不同，所涉及的临床评价技术及方法多样，但其共同特点是基于大样本下的有效性及安全性研究与评价。常用的方法往往有实用性RCT设计、适应性设计、富集设计、队列研究、注册研究、比较效果研究、生态学研究、基于医院HIS系统的数据分析与挖掘、基于中药临床有效性文献的系统评价及Meta分析、采集患者人体生物样本的有效性机制的精准医学研究等［16］ 。

1.2.1 实用性RCT设计

在诊疗临床实际情况中， 广泛人群的患者可能并不符合中药进行解释性RCT临床试验时的筛选要求，如可能年龄太大、同时患有多种疾病、服用多种药物， 而被排除在解释性RCT临床试验之外， 因而， 实用性RCT外推效果会比较好，适用于中药上市后临床效果与效益的研究与评价。

1.2.2 基于医院HIS系统的数据分析与挖掘

可以快速获取足够数量的研究对象，挖掘药品用药剂量、用药方法、功能主治等有效性。

1.2.3 注册登记研究

真实世界前瞻性、多中心注册登记研究，对中药上市后临床评价旨在进一步评价药品对原有适应证的有效性，并发现新的适应病证， 以进行精准定位， 上市前研究往往局限于效力试验，关注的是药物能否在理想用药环境下产生预期的治疗效力; 而效果试验衡量的是药物在真实临床环境下带给患者的受益程度。RCTs，特别是解释性随机对照试验往往只关注于治疗措施的效力， 无法提供药品上市后在广大人群中应用的临床实践数据。真实世界研究属于效果研究的范畴，在研究人群选择、样本量大小、评价时间点和指标、数据收集和质量控制等方面具有自身的特点，根据患者实际的病情和意愿选用药物或其他治疗措施， 而不是采用随机的方法来安排对受试者的干预和用药， 可以探索真实世界基于大样本量和广泛用药人群的干预措施的外部有效性，进而指导临床合理有效用药。

贰

进行中西药联合应用的生物转化及作用机制研究

随着生物信息学，系统药理学和化学信息学的进展，结合已有的临床数据和开展前瞻性的临床基础研究，可以将中西药联合使用评价研究推向深入。每种药品都有其自身的成分特点、药物代谢动力学规律曲线以及作用靶点和通路，基于复杂生物网络分析方法探索联合用药的作用机制和通路，结合人体群体药物代谢动力学、基因组学等先进的技术方法分析与验证，进行2种及以上药品联合应用后患者体内生物转化、代谢成分的异同以及靶点、通路的改变。

叁

中西药联合应用精准方案推荐

群体药代动力学与药效指标相结合，推荐个性化中西药联合应用适宜方案。基于药效药代动力学理论，在前瞻性研究中，将中西药联合应用多成分体系群体药物动力学总量统计矩分析［20-21］与临床主客观 ( 如血栓弹力图) 指标评价综合，定量分析药物在不同患者体内不同时间的生物转化规律，评价药代动力相、药效相交叉点的临床主客观指标， 评价中西药联合应用的效益与风险， 推荐个性( 不同时间、空间) 诊疗方案。

肆

联合用药的效益与风险评估

药品上市后在临床的使用过程中，始终贯穿着对效益( 药品对目标适应病症的疗效) 与风险( 药品治疗疾病是否有安全性问题)的评估与权衡［22］ 。药物是一把双刃剑，联合用药更是为药品使用的利弊评价提出了更深一层的问题，用药品种越多，药物相互作用的发生率就越会增加，进而影响药物疗效或毒性的几率也会增加。2种或2种以上的药品联合使用，从哪些方面增强了临床疗效? 与此同时，是否风险也随之增加了？联合用药应通过效益( 疗效) 与风险( 安全性) 的评估与权衡，阐释上市后中药在联合应用中的治疗学优势，为临床治疗决策及合理、优化治疗方案的制定提供依据，从而推动临床学术发展。

本专题已从临床真实世界，进行了基于电子医疗数据的联合用药特点及规律探索和基于多中心、大样本、前瞻性注册登记设计方法的临床联合用药特征分析，从HIS数据入手，针对数据的5V特征，即volume( 大体量：从数百TB到数十数百PB、甚至EB的规模) 、variety( 多样性：包括各种格式和形态的数据) 、velocity( 时效性：很多大数据需要在一定的时间限度下得到及时处理) 、veracity( 准确性：处理的结果要保证一定的准确性) 、value( 大价值) 等特点，采用关联规则、数据挖掘等分析方法， 获得真实世界临床联合用药特征；而《30026例参芪扶正注射液真实世界联合用药注册登记研究》、《喜炎平注射液治疗手足口病临床合并用药方案的真实世界分析》、《基于医院集中监测的舒血宁注射液治疗脑梗死临床用药特征探析》等文章，在临床诊疗真实世界采用前瞻性、大样本注册登记研究， 运用整体网分析的方法，通过n-派系分析药品的联合用药方案， 综合度数中心度( degree) 、接近中心度( closeness) 、中间中心度( betweenness)和特征向量中心度( eigenvector) 等4个指标形成综合中心度指数( comprehensive centrality index) ，以分析核心治疗方案，为临床合理用药提供参考。并且，本专题亦有根据复杂分子生物网络进行了联合用药靶点、通路等机制的精准定位研究，如《注射用丹参多酚酸盐与阿司匹林联合用药治疗稳定型心绞痛作用机制的生物分子网络研究》 。安全性为药品全生命周期研究要务，本专题《药品( 中成药) 安全性监测报告核心要素的探讨》、《注射用丹参多酚酸盐联合常规西药治疗稳定型心绞痛研究的疗效及安全性探讨》从安全性监测方案特点、监测报告规范以及基于分子生物网络进行了包括联合用药在内的临床安全性探讨。

在我国现有临床实践模式中，中西药联合使用已经成为临床的常用治疗方式。但是，中西药联合使用评价研究，特别是中药与西药之间相互作用( 包括增效减毒作用机制，潜在的或者可能的不良反应，药物经济学评价等) 的研究不够深入，也缺乏相关数据的整理分析。临床研究经历了从传统个性化治疗到循证医学、正逐渐迈向精准医学的阶段， 从传统个性化治疗以个人经验及直觉为基础：医师根据病情与体重，凭经验及主观判断，即达到个性化治疗疾病的目的；循证医学将可获得的最好的基础及临床证据，与医师的经验、患者的价值相结合，应用于临床实践，为患者制定、实施最佳的治疗，但强调对获得证据正确性的依赖; 精准医学融合基因组学、转录组学、表现基因组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物生态学等方法，与临床疗效相结合，推荐不同个体的不同时间、空间的精准方案。本专题进行中西药联合应用运用不同方法的临床评价及精准定位研究探索，有利于中成药产品和中药企业自我定位，立足合适的应用领域，为中药产业深化发展提供方向，为临床合理用药奠定基础，为重大疑难疾病等临床诊疗指南的制定推荐提供依据。

作者：谢雁鸣王连心*

通信作者：王连心（博士，副研究员，主要从事中药上市后临床评价研究）

Tel：010 64093140，

E-mail：wanglianxin_tcm@ 126. com

本论文刊载于：中国中药杂志

12月第41卷第24期

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