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【文献快递】再次伽玛刀放射外科治疗三叉神经痛

时间：2019-05-11 01:30:45

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《Journal ofClinicalNeuroscience》杂志年8月22日在线发表美国Omar NB, Amburgy JW, Self DM,等撰写的《再次伽玛刀立体定向放射外科治疗三叉神经痛:单中心经验和文献综述。Repeat gamma knife stereotactic radiosurgery in the treatment of trigeminal neuralgia: A single-center experience and focused review of the literature.》（doi: 10.1016/j.jocn..08.061.）。再次伽玛刀立体定向放射外科治疗难治性三叉神经痛(TGN)越来越普遍。以前的研究报道的重复伽玛刀放射外科（GKSR）治疗三叉神经功能障碍后有不同的成功率和发病率。作者报告阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)再次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗难治性三叉神经痛(TGN)患者后的治疗结果和毒性反应，并重点回顾了相关文献。作者回顾了1996年至间55例难治性三叉神经痛(TGN)患者在伯明翰阿拉巴马大学接受Leksell伽玛刀放射外科再次治疗后的医疗记录。结果采用改良的马赛量表（the Modified Marseille Scale）确定。人口统计学、既往治疗史和症状持续时间与预后结果相关。平均随访14.4 个月，18例(33%)患者属于马赛（Marseille）I级II级,14(25%)例患者属于马赛（Marseille）III级或IV级, 23(42%)例属于马赛（Marseille）V级。25例(45%)再次治疗后出现新的三叉神经功能障碍。其中，4例(16%)在随后的微血管减压术(MVD)治疗未充分缓解的症状后才出现功能障碍。尽管超过一半的患者会接受再次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗难治性三叉神经同年（TGN）保持出色的或良好的结果(马赛I-IV级) 平均随访14.4个月,无论是年龄,性别,还是治疗前症状或治疗间隔时间对预后结果有显着影响的结果。再次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗后，以及患者再次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗后接受微血管减压术（MVD），发生新发三叉神经功能障碍的风险增加发生。

三叉神经痛(TGN)，有时被称为tic douloureux(法语，意思是“痛苦的抽搐[‘‘painful tic”]”)，是一种引起严重发作性的刺痛和面部肌肉抽搐（severe paroxysmaldarting pain and muscular twitching in the face）。三叉神经痛(TGN)已经由IASP(疼痛研究国际协会，(International Association for the Studyof Pain)定义.是指“通常是第五对颅神经一支或多个分支的分布的经常发生的，突然的、单侧的，剧烈的、短暂的刺痛”。这种情况在女性和老年人中最为常见，在美国每年发病率约为2至5 /10万或每年6000到15000例。在70岁以上的人群中，年度发病率增加到每10万人中超过25例。而最常见的是特发性的，通常描述的三叉神经痛（TGN）的病因包括因为神经根受压，导致来自异常血管循环的压力、外伤、炎症或肿块病变引起的感觉过敏。双侧三叉神经痛（TGN）可在多发性硬化症等脱髓鞘的患者中发现。虽然具体的治疗方案将取决于病因和严重程度，三叉神经痛（TGN）的初始治疗通常是保守的抗癫痫和神经疾病的药物治疗。对难治性三叉神经痛（TGN）或有明显诱因的病例包括微血管减压术(MVD)、甘油神经根切断术，射频消融术，以及通过卵圆孔经皮球囊压迫三叉神经节术。超过40年来，立体定向放射外科(SRS)是一种被广泛应用和高度有效的治疗难治性或复发性三叉神经痛（TGN）的方法，与常规的手术方法相比，再次治疗率较低。在20世纪90年代，自从复兴和增加使用立体定向放射外科（SRS）治疗三叉神经痛（TGN），伽玛刀放射治疗(GKSR)已经成为临床实践和文献中卓越的治疗方式（the prominent modality），有效、无创、毒副作用最小。努力确立将再次GKSR治疗作为初次GKSR治疗后复发或持续的面部疼痛的患者的治疗选择，有各不相同的结果。最近的荟萃分析没有发现症状复发后，微血管减压术（MVD）优于再次GKSR治疗。一般来说，第二次GKSR治疗应被保留给最初对第一次放射外科治疗表现出良好反应的患者。文献综述表明研究之间在患者人数、治疗剂量、第二次GKSR治疗时机，以及对治疗反应的定义方面存在显着的差异。治疗的功效通常被定义为至少在数量上疼痛有50%的减少，在Barrow神经学研究所的大多数研究中，疼痛强度评分I-III级，改良马赛量表评级I-IV级，或出色-良好-一般-差(EGFP)评分量表评价出色或一般的得分(表1)。

来自美国的11个单中心的研究报告称，初始疼痛缓解率为84-95%，范围在65%-86%，再次GKSR治疗持续性面部疼痛后1年的持续有效率为65-86%。这些研究之间的术语和定量分析并不一致，但大多数的定性地把成功定义为消除疼痛或几乎消除疼痛，减少对镇痛剂的依赖(表2)。

再次治疗三叉神经痛（TGN），最常被引用与的GKSR有关的副作用，是新的或增加的面部感觉减退，感觉异常和感觉迟钝，以及描述较少的三叉神经神经功能障碍的症状，包括痛性感觉缺失（anesthesia dolorosa）、结膜和角膜干燥，角膜反射消失，味觉丧失（ageusia），颚肌减弱。在上述对11项研究的回顾中，再次GKSR治疗后发生新的三叉神经功能障碍的发生率从8.8%到80%，主要构成为感觉减退和其他面部感觉症状。大多数研究指出这些感觉症状相对较轻，很少有患者将其描述为讨厌麻烦的。在本研究中，在阿拉巴马大学伯明翰分校再次SRS治疗难治性三叉神经痛，我们检查患者的治疗结果和毒性反应，并与临床和治疗相关变量，包括年龄，性别，合并症，症状持续时间，治疗之间间隔，剂量和实施照射。我们还研究了再次GKSR治疗，可能对以后的治疗方式如微血管减压术(MVD)有副作用。我们回顾文献并讨论迄今为止在美国的其他大型机构的突出发现。

许多研究都试图将伽玛刀放射外科（GKSR）再次治疗复发性三叉神经痛（TGN）的反应与诸如年龄、性别、症状持续时间，合并症，三叉神经痛的类型，两次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗间隔中的以前手术治疗时间，伽玛刀放射外科（GKSR）剂量与等中心点数目、所治疗的神经长度、在神经根进入区和等中心点之间的关系，以及对初始伽玛刀放射外科（GKSR）治疗的反应的因素相关。

年龄，性别，伽玛刀放射外科（GKSR）剂量在目前的研究中，58%的患者有一个出色的或良好的结果(马赛I-IV级)，平均随访14.4个月，再次伽玛刀放射外科治疗难治性三叉神经痛，无患者症状加重。无论是年龄，性别，或初始伽玛刀放射外科（GKSR）前症状的持续时间对预后结果有统计学上显着的影响。我们的发现与哥伦比亚大学于发表的Brisman的发现最为相似，其中45例再次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗的数据显示平均随访15个月，患者的疼痛>50%缓解率为62.2%，(相当于马赛I-IV级)。他们的研究确实使用了一个明显较低的放射外科剂量(在再次伽玛刀放射外科GKSR治疗，最高40Gy，而不是我们使用的70-80Gy)，患者年龄稍大(平均为70岁，而我们研究的平均年龄是65岁)。在美国其他两项研究中，均使用了改良马赛量表(the ModifiedMarseille Scale)，Dvorak报告有65%的患者有马赛I-IV级的评分为14.4个月(Kaplan-Meier分析)。中位数放射外科剂量为45 Gy，中位年龄为63岁。Baschnagel等报道，他们的27例患者中有62%达到BNI评级I-III级，使用中位剂量35Gy,治疗后平均随访2年。他们还发现 , 第二次伽玛刀放射外科（GKSR）处治疗后病人年龄≧70 岁与更大可能的疼痛缓解相关(评级I-III的BNI)(p = 0.046，单变量分析)。本研究的结果与匹兹堡大学医学中心(UPMC)的Park等发表的迄今为止最大的单中心研究的结果有很大的不同，他们发现86%的患者在再次伽玛刀放射外科GKSR治疗后1年保持BNI评级I-IIIb级，以及在中位数48个月，有57%。中位放射外科剂量70 Gy，中位年龄74岁。调查人员证明第一次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗后三叉神经痛复发分布减少与第二次伽玛刀放射外科GKSR治疗后疼痛即刻缓解的可能性增加相关(BNI评分为I级，p = 0.018, BNI评分I-IIIb级，p = 0.016，多变量分析)。他们也证明第一伽玛刀放射外科（GKRS）后即刻疼痛完全缓解(BNI评级为I级)，治疗与第二次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗后获得足够的疼痛缓解高度相关(I-IIIb级BNI评级，p < 0.001)。初次治疗反应HERman等发现，第一次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗后有较长时间的疼痛缓解(10个月相比1个月)与在第二次GKSR后达到BNI评级I-III级的可能性更大相关(p = 0.01)，因此再次GKSR的选择标准通常包括初次治疗效果良好。在对Wake Forest数据稍后的分析中，，Helis等报道了类似的发现，但也发现面部麻木后初步治疗成功，在统计学上与再次伽玛刀放射外科（GKSR）的良好反应相关。初次治疗前症状持续时间及GKSR治疗之间的间隔根据我们的经验，无论是初次治疗前症状的持续时间还是GKSR治疗之间的间隔与第二次治疗后的结果无关。所有患者从诊断到最初的GKSR治疗的平均症状持续时间为123.4个月。在初始GKSR治疗和再次GKSR治疗之间的平均时间间隔 (n = 84)为25.7个月(范围1.5-100个月)。剂量反应和三叉神经副作用作者发现单独再次GKSR治疗后出现三叉神经功能障碍症状的风险增大。再次GKSR治疗后38%出现三叉神经功能障碍，与在之前引用的研究中，8.8-80%之间宽泛的范围相类似。在作者的研究中，32例(58%)的患者保持出色或良好的预后结果(马赛I-IV级)。许多研究表明，在GKSR累积剂量与三叉神经副作用之间有剂量-反应的相关性，并已进一步证明第二次GKSR治疗后面部感觉丧失患者的结果明显更好。Kimball等证明第二次GKSR治疗后面部麻木与更大的长期疼痛缓解(马赛I-IV级) 的可能性相关(p = 0.047)。Aubuchon等表明，第二次GKSR治疗后三叉神经感觉丧失与良好的预后结果(p = 0.0057)或相当优秀的结果(p = 0.0015)相关。Park等和其他人的研究也有类似的观点。Park等提出脑桥侧面边缘的累积剂量为44Gy或以上与更大的感觉后遗症的可能性有关(p = 0.021)。这项研究指出，虽然不是有意造成的副作用，第二次GKSR治疗后的面部麻木与持续缓疼痛解的可能性较高有关(p = 0.013)。其他研究也类似这一发现，Aubuchon等证明脑桥侧面的剂量(>108.5 Gy)较高预测三叉神经感觉丧失(p = 0.018)，反过来又预示疼痛强度减轻程度>50%(p = 0.0015)。Dvorak等汇集7篇较旧的同行评审论文的数据，共有215例接受再次GKSR治疗三叉神经痛（TGN）的患者，按修改后的马赛量表对结果标准化，并发现，累积剂量> 130Gy,与新的三叉神经功能障碍的可能性较大(>20%)相关，但患者有这些副作用也有更大的可能性达到马赛评级I-IV级。成功控制疼痛与新功能障碍的发生密切相关(p = 0.02)。以前的外科治疗在第一次GKSR治疗前接受过其他手术治疗的患者有较差的结果，但没有显示三叉神经功能障碍增加。若干以前的研究暗示（alluded）有类似的趋势，Brisman提出接受第一次伽玛刀放射外科治疗后，没有接受过任何神经外科手术的患者，在第二次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗后，比过去接受过神经外科干预的，更有可能达到≧50% 的疼痛缓解 (p = 0.042 )。一种可能的解释是患者对药物治疗、外科治疗和伽玛刀放射外科(GKSR)治疗三叉神经痛难治耐药，一般来说，三叉神经痛（TGN）的反应性较差，由此，在第二次伽玛刀放射外科治疗后获得有利的结果的可能性会更小。后续手术风险研究中的病人再次GKSR治疗难治性三叉神经痛后，接受微血管减压术(MVD)，似乎增加了新发的三叉神经功能障碍的风险，尽管这一发现在统计学上并无意义。再次治疗可能使后续接受微血管减压的神经对随后的功能障碍敏感。考虑到上述Dvorak等、Aubuchon等和Park等对三叉神经功能障碍的累积剂量效应的研究发现，有可能再次GKSR相比在MVD术中或其他后续过程中的操作，更容易损伤神经。第三次GKSR治疗很少有研究探索第三次GKSR治疗持续难治性三叉神经痛的效用。其中之一，17例患者第三次接受GKSR治疗，初始疼痛缓解率(BNI I-IIIb级)为94%，平均随访22.9个月(3 -60个月)，76.5%的患者维持BNI评级为I-IIIb。这些预后结果与第二次GKSR治疗后的结果有可比性，如前所述，通过对美国11项单中心研究的回顾。虽然研究中有，在第一次GKSR治疗后，有3例患者出现了新的或恶化的三叉神经功能障碍，另外两例患者接受第二次治疗后，出现了新的或恶化的三叉神经功能障碍，但第三个GKSR治疗后，无患者出现进一步毒副作用的症状。作者建议第三次重复GKSR治疗可能是对那些不适合接受外科手术的病人因为明显的合并症或手术纠正前做过多次尝试的患者的一个可行的选择。未来的发展方向评估再次伽玛刀放射外科（GKSR）治疗三叉神经痛（TGN）的未来方向包括前瞻性队列研究，恰当匹配指定给不同方案再次治疗的难治性症状对照组。对照制组可以按从诊断到初始治疗的症状持续时间匹配，初始GKSR剂量，对初始治疗的反应程度，最初治疗后和/或治疗间隔之间的症状的进展进行匹配。理想情况下，未来的前瞻性研究的目标试应用重要的结果预测因素到开发出一种更加明确的难治性三叉神经痛的处理算法，以最大的可能达到长期疼痛缓解，同时，尽量减少毒性反应和不良的治疗效果风险。结论在初始伽玛刀放射外科（GKSR）治疗后，再次伽玛刀立体定向放射外科治疗是一种有效的复发性三叉神经痛的治疗方案。再次GKSR的选择标准经常包括对第一次治疗有良好反应，如在第一次GKSR治疗后，有较长时间的疼痛缓解，在第二次GKSR后获得成功的可能性更大。在目前的研究中，作者提出了自己单中心再次伽玛刀立体定向放射治疗难治性三叉神经痛的结果，将他们的结果与发表在美国的11个其他专门的单中心研究进行比较。作者也用再次放射外科治疗后的新的三叉神经功能障碍来展示治疗经验。绝大多数患者的疼痛得到了很好的缓解，无患者出现症状加重。无论是年龄、性别、初次GKSR前症状持续时间、还是治疗之间的间隔，在患者人群中对三叉神经功能障碍的预后或风险的影响都没有统计学意义。有三叉神经症状的，再次单独GKSR治疗后神经功能障碍风险会加重。此外，再次治疗可能使神经敏感，并增加在后续接受微血管减压的患者新发三叉神经功能障碍的风险。更大规模的前瞻性研究可能有助于确定这些影响治疗结果的因素，，以便开发一种对于难治性三叉神经痛的治疗算法，尽最大可能地长期缓解疼痛，同时尽量减少毒性反应以及不良治疗疗效的风险。