癌症研究泰斗级大师《Nature》探讨肿瘤细胞一大关键特征

著名癌症研究专家Robert A.Weinberg在他提出的著名的肿瘤细胞十大基本特征中指出，组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis）非常重要。在最新一期（7月5日）Nature杂志上，Weinberg等人进一步探讨了EMT到底是否在癌症转移中发挥作用。

著名癌症研究专家Robert A.Weinberg在他提出的著名肿瘤细胞十大基本特征中指出，组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis）非常重要。确实，在许多癌症中，癌细胞的扩散才是最致命的威胁。人们往往可以通过手术、药物、化疗或者放疗成功治疗原发瘤，然而一旦癌症扩散到机体的其他器官就很难再进行遏制。

关于癌症转移，一般科学家们认为上皮肿瘤的转移扩散依赖于一个胚胎发育程序的激活，即上皮-间充质细胞转化(EMT)，但EMT转化在癌转移中的重要性一直存在争议。

EMT到底是不是肿瘤转移必需条件

Weinberg实验室曾证实癌症干细胞出现在EMT之后，EMT赋予了细胞种植新肿瘤所需的运动性和适应性。EMT还赋予了这些细胞抵抗标准化疗的能力。并且，Weinberg与华人学者叶欣（Xin Ye，音译）博士等人利用小鼠模型显示了在正常和癌变乳腺中哪些细胞表达相关主控调节因子Snail和Slug，后两者赋予了乳腺细胞干细胞样性状。

Weinberg表示：“Snail阳性癌症干细胞与正常干细胞起源于不同的细胞群。正常干细胞定位在乳腺导管的一层；癌症干细胞出现在另一层。这意味着癌症干细胞并非源自正常干细胞。这是一个反复讨论的热点，现在最终获得了证据！”

癌症研究泰斗：癌症干细胞起源新学说

然而，同样在，康奈尔大学的华人科学家高定成（Dingcheng Gao，音译）带领的研究团队也在Nature上发文，构建了一个EMT追踪系统，通过间质细胞特异性cre介导的荧光标记在自发性乳腺癌肺转移小鼠模型中观察了这一过程，结果发现EMT并非肿瘤转移的必须条件。

这组研究人员认为EMT并非促进乳腺癌肺转移灶发育的主要力量，但对于化疗治疗后的转移灶复发具有重要作用，也就是说EMT并非乳腺癌肺转移的必要条件，但促进了癌症耐药。

同期另外一项研究中，来自德州大学MD安德森癌症中心的研究人员解释了化疗药物吉西他滨（gemcitabine）为何对许多胰腺癌患者无效这一问题，并指出EMT进程无意地保护了癌细胞避免受到吉西他滨一类抗增殖药物的损伤。胰腺癌患者生存率降低与增强EMT进程相关联，有可能是因为它们破坏了响应化疗的能力，导致了总体预后不良及较高的转移率。

最新证据

今年6月，来自科罗拉多大学癌症中心的研究人员通过小鼠实验证明，虽然个别细胞不通过EMT转移（被称作非EMT细胞），但它们能接受来自EMT转变细胞的信号。EMT和非EMT细胞通讯促进了肿瘤散播。

研究人员认为表达Snail1或通过Six1工作的Twist1，增加了原本较为固定的上皮乳腺癌细胞的侵袭迁移能力。重要的是，即使添加EMT细胞生长物，而非细胞本身，也使上皮性乳腺癌细胞更具侵袭性。一些乳腺癌细胞学会了运用包括Snail1、Twist1和Six1在内的转录因子促进EMT从而获得转移能力。附近上皮细胞接受Snail1和Twist1分泌因子，通过Six1行使功能，也获得了转移能力。整个信号转导通过Hedgehog通路实现。

“并不是EMT细胞本身造成了上皮细胞的侵袭性特征，而是它们所分泌的分泌因子，组织中的EMT细胞就是这些分泌因子的源头。”Ford说。一些“残留”EMT细胞将其转移潜能赋予了非EMT细胞。

这项研究公布在Nature Communications杂志。乳腺癌转移争议：《Nature》子刊提出新证据

更多争议

在最新一期（7月5日）Nature杂志上，Weinberg等人发布了题为“Upholding a role for EMT in breast cancer metastasis”的文章，进一步探讨了EMT到底是否在癌症转移中发挥作用。

文章指出Gao等人此前的那篇文章（的文章，见上）虽然在两个小鼠模型发现癌细胞可以在不激活EMT进程的前提下进行转移，但是这些证据（证明EMT进程未在原发性肿瘤中表达）并不充分。

Weinberg等人认为EMT的作用并不是单一的，相反它代表了一系列相关的细胞生物学进程，其中每个进程都会赋予上皮细胞某些间质性状，这些变化包括：

（1）EMT可以通过多种替代转录因子的表达诱导；

（2）激活EMT进程的细胞通常只会进行到部分完全间质状态，获得的也只是部分不同间充质标记物，并且这种不完全性和可逆性质也被证明对转移至关重要；

（3）EMT进程在不同的组织中可能通过不同的方式表现出来。

文章指出此前Gao等人的研究存在实验设计和观察上的潜在缺陷，比如采用的Fsp1-cre转基因，虽然研究人员认为Fsp1是EMT起始的“关键看家基因”，但Weinberg等人指出许多研究证据表明Fsp1不是所有EMT进程的组成部分。

此外，从剩余的转移性病变样品总提取的基因组DNA的PCR分析未能检测到Cre重组的Snail等位基因，这表明这些剩余的转移可能是由于原发肿瘤细胞中Snail基因的不完全缺失而导致的。这些结果最近得到了中国药科大学和密歇根大学研究人员的研究成果的证实，研究发现Snail1可以抑制野生型p53在乳腺癌中的抗增殖、促凋亡作用。

这些研究提供了EMT转录因子Snail在乳腺癌转移中关键作用的直接遗传证据。因此，文章指出乳腺肿的转移性传播确实依赖于EMT进程，EMT转移理论依然可行。

同期Gao等人也做出了回应，对Weinberg等人提出的部分问题做出了应答。他们表示，“基于我们的EMT谱系追踪模型，EMT并不是远程癌转移的必需条件。但是我们也发现了化疗背景下EMT在转移性复发中的作用，这与此前胰腺癌模型中的发现一致”。他们认为，未来通过创新技术，将会获得更多关于EMT作用的新发现，不过需要考虑肿瘤传播的多种方式，比如集群移徙和入侵。

原文标题

Upholding a role for EMT in breast cancer metastasis

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