作者：中华医学会中华医学会肿瘤学分会中华医学会杂志社
来源：中华肿瘤杂志, ,40(12): 935-964.
2．病理组织学类型：
组织学分型采用版WHO肺肿瘤组织学分型标准[34,35,36]，分期采用国际抗癌联盟(Union of International Cancer Control, UICC)和美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)TNM分期第8版(表1、表2)。
表1
第8版国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会肺癌TNM分期与临床分期的关系
表2
第8版国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会肺癌TNM分期描述
(1)组织标本诊断原则：①鳞状细胞癌：是出现角化和(或)细胞间桥或者形态为未分化NSCLC免疫组织化学表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤。目前国际分类分为角化型、非角化型、基底样鳞状细胞癌3种浸润癌亚型。②腺癌：对于小的(肿瘤直径≤3 cm)手术切除的腺癌标本，判断浸润程度很重要。原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)指小的局灶性结节(肿瘤直径≤3 cm)、单纯贴壁生长模式的腺癌。大部分为非黏液型，极少为黏液型。可有多灶同时发生的AIS。无间质、脉管及胸膜侵犯，无腺泡状、乳头状、实性或微乳头状等浸润性生长方式。微浸润性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)是指小的(肿瘤直径≤3 cm)孤立性腺癌，以贴壁型成分为主，且浸润成分最大径≤5 mm；通常为非黏液型，罕见黏液型。无胸膜、支气管、脉管侵犯，无肿瘤性坏死，无呼吸道播散。小活检标本不能诊断AIS及MIA。当小活检标本呈现非浸润性生长时，指出为贴壁生长方式。浸润性腺癌亚型分为贴壁为主型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型。常为多个亚型混合存在，按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各型成分所占比例以5%为增量。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%也建议列出。浸润性腺癌成分至少一处浸润灶最大径>5 mm。直径>3 cm的肿瘤全部检查取材后为纯粹贴壁生长或浸润成分不超过5 mm时，应当诊断为贴壁生长为主型腺癌(lepidic predominant adenocarcinoma, LPA)。③腺鳞癌：指含有腺癌及鳞状细胞癌两种成分，每种成分至少占肿瘤的10%。诊断基于手术完整切除的标本，在对小活检标本、细胞学标本或穿刺活组织检查标本诊断中可加以描述提示。④大细胞癌：是未分化型NSCLC，缺乏小细胞癌、腺癌及鳞状细胞癌的细胞形态、组织结构和免疫组织化学特点。诊断需要手术标本经充分取材后作出，非手术切除标本或细胞学标本不能诊断。⑤神经内分泌癌：包括SCLC、大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)、类癌，前两种属于高级别神经内分泌肿瘤，后者属于低级别神经内分泌肿瘤。SCLC形态特点为肿瘤细胞小(<3个静止的淋巴细胞)，细胞质稀少，核质比高，细颗粒状染色质，无核仁或细小核仁，细胞核分裂数高。高质量的HE染色切片或细胞标本染色良好时可以直接诊断。复合型SCLC是指小细胞癌合并NSCLC的任何一种组织学类型，如腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、肉瘤样癌或LCNEC(前4种非神经内分泌癌成分无比例要求，合并LCNEC时至少含10%LCNEC成分)。LCNEC是指组织学具有神经内分泌形态特点(菊形团或外周栅栏状)、细胞体积偏大、细胞质丰富、核仁明显且染色质粗糙、免疫组织化学染色表达神经内分泌标志的NSCLC。区别SCLC和LCNEC的最有价值的特点是SCLC核质比高，无明显核仁和细小核仁。复合型LCNEC指LCNEC伴有腺癌、鳞状细胞癌或梭形细胞癌，和(或)巨细胞癌成分。类癌包括典型类癌(typical carcinoid, TC)和不典型类癌(atypical carcinoid, AC)[38]。核分裂象计数采用2 mm2为单位，计数核分裂象最活跃的区域。对于接近截点值(cut off值)2个/2 mm2或10个/2 mm2的肿瘤，至少计数3个2 mm2，并取平均值。核分裂是区别SCLC和类癌的重要组织学特点。Ki-67免疫组织化学染色有助于鉴别SCLC和类癌，尤其是小活检标本伴挤压变形，或肿瘤细胞坏死时计数核分裂困难的情况下。SCLC的Ki-67阳性细胞占50%～100%[39,40,41]。神经内分泌标志仅用于形态学怀疑神经内分泌肿瘤的病例。少部分(<10%)SCLC可以无任何神经内分泌标志物表达，依据细胞形态及甲状腺转录因子1(thyoid transciiption factor-1, TTF-1)强表达或细胞角蛋白(cytokeratin，CK)点灶状阳性标记，仍可诊断。⑥转移性肿瘤：肺是全身肿瘤的常见转移部位，因此肺癌诊断时，尤其是肠型腺癌、大细胞癌及SCLC等缺乏肺特异性标志的肿瘤都应当注意除外转移性肿瘤。
(2)细胞学标本诊断原则(2A类推荐证据)：①尽可能少使用NSCLC-NOS的诊断。②当有配对的细胞学和活组织检查标本时，应综合诊断以达到一致性。③对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞的标本，均应尽可能制作与活组织检查组织固定程序、规范要求一致的甲醛固定石蜡包埋(formalin-fixed and parrffin-embedded, FFPE)的细胞学蜡块。④细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色，建议细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS等诊断，目前无需在此基础上进一步分型及进行分化判断。
(二)免疫组织化学检测(2A类推荐证据)
1．原则：
对于小活检标本，需审慎使用免疫组织化学染色，以便保留组织用于分子检测。
2．形态学不明确的肺癌：
小活检标本中使用1个腺癌标志[TTF-1或新型胃蛋白酶天冬氨酸蛋白酶A(noval aspartic proteinase of pepsin family A，napsinA)]或一个鳞状细胞癌标志(p40、CK5/6或p63)可以解决绝大部分NSCLC-NOS分型问题[33,34]。对于手术标本：(1)使用一组抗体鉴别腺癌、鳞状细胞癌。用于鉴别的标志物包括TTF-1、napsinA、p40、CK5/6(p63)[42,43]。(2)当出现神经内分泌形态(细颗粒状染色质、铸型核、周边栅栏状)时，用一组分子标志物证实神经内分泌分化，如CD56、嗜铬素A(chromogranin A, CgA)、突触核蛋白(synuclein, Syn)、TTF-1、CK、Ki-67；当超过10%肿瘤细胞有一种或一种以上标志明确阳性时，即可诊断。(3)对于低分化癌，当缺少腺样分化时或有特定病因(非吸烟患者或年轻患者)时，要检测睾丸核蛋白(nuclear protein of the testis, NUT)表达情况，以确定是否为肺NUT癌[33,34]。
3．形态学不明确的癌：
(1)免疫组织化学用于原发肺腺癌与鳞状细胞癌、大细胞癌、转移癌和胸膜恶性间皮瘤的鉴别诊断。(2)WT-1、钙视网膜蛋白(calretinin)、D2-40、CK5/6和Hector Battifora间皮抗原1(Hector Battifora mesothelial antigen-1, HBME-1)为间皮瘤敏感性和特异性标志，CEA、紧密连接蛋白4 (Claudin 4)、TTF-1和napsin A为腺癌特异性标记。(3)一些标志有助于与转移癌的鉴别诊断，并辅助判断肿瘤来源，如肺原发性腺癌特异性标志TTF-1和napsin A，乳腺癌标志雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)、GATA结合蛋白3(GATA binding protein-3, GATA-3)、巨囊性病液状蛋白(gross cystic disease fluid protein 15, GCDFP15)和乳腺球蛋白(Mammaglobin)、肾细胞癌标志配对盒8(paired box, PAX8)、卵巢浆液性乳头状癌标志PAX8、PAX2和ER，胃肠道腺癌标志尾型同源盒2(caudal type homeobox 2)，CDX2和绒毛蛋白(Villin)(肠型腺癌亦可阳性)，前列腺癌标志NKX3.1、前列腺特异性抗体(prostate-specific-antigen, PSA)和雄激素受体(androgen receptors, AR)等[33]。
(三)分子病理学检测
1．标本类型：
(1)甲醛固定石蜡包埋的标本适合所有的分子生物学检测要求，进行过酸处理的骨穿刺标本不适宜用于检测。(2)细胞学标本中，细胞块和细胞涂片同样适用于分子检测[44,45,46]。(3)所有待检测组织学和细胞学标本需要经过病理医师质控，如果有条件可以进行肿瘤富集操作(如微切割或切割)。
2．基本原则：
(1)晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗(2A类推荐证据)[47,48,49,50,51,52]。(2)所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征(如吸烟史、性别、种族或其他等)，常规进行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase, ALK)、ROS1分子生物学检测(1类推荐证据)。EGFR突变应用实时聚合酶链反应/扩增阻滞突变系统(real time PCR/amplification refractory mutation system，RT-PCR/ARMS)检测；ALK融合应用Ventana免疫组织化学法检测；ROS1融合基因应用RT-PCR/ARMS方法检测(1B类推荐证据)；组织有限和(或)不足以进行分子生物学检测时，可利用血浆游离DNA ARMS法检测EGFR突变(2B类推荐证据)[44,45]。(3)NSCLC推荐检测必检基因EGFR、ALK、ROS1和扩展基因BRAF、MET、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)/neu、K-ras、RET(2A类推荐证据)[44,45]。可采用下一代测序(next generation sequencing, NGS)同时检测全部必检基因和扩展基因，或者在常规检测EGFR、ALK、ROS1之后，再应用NGS检测扩展基因。(4)对于EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药EGFR T790M检测，选择敏感性高的检测方法[如COBAS检测法，目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准COBAS检测法用于组织标本EGFR T790M突变的诊断]；对于无法获取组织的患者，可用血浆循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)行EGFR T790M检测(1类推荐证据)，常用方法包括数字PCR法、Super-ARMS法、NGS法等[44,45]。EGFR T790M突变检测应用于指导第三代EGFR抑制剂(奥希替尼)治疗的选择。
3．补充说明：
亚裔人群肺腺癌EGFR基因敏感突变阳性率约为50%[48,49,50]。EGFR突变检测应涵盖EGFR 18、19、20、21外显子(1类推荐证据)。最常见的EGFR基因突变(如19外显子缺失突变，21外显子p.L858R点突变)以及少见类型EGFR突变(如19外显子插入，p.L861Q, p．G719X, p．S768I)均对EGFR-TKI治疗有效。部分类型EGFR突变对EGFR-TKI治疗无效(如20外显子插入突变和p.T790M)；但EGFR-20外显子插入突变(p.A763_Y764insFQEA)仍对EGFR-TKI治疗有效，需要明确20外显子插入突变具体突变点位(2A类推荐证据)。
ALK的检测应与EGFR突变检测平行进行，一线检测方法为免疫组织化学和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)。ALK Ventana免疫组织化学(D5F3)CDx检测为FISH检测的有效替代方法，被美国FDA批准为选择接受克唑替尼治疗的伴随诊断[53,54,55,56,57]。NGS和RT-PCR技术也能检测大部分ALK融合，但不能检测全部融合类型。ALK最常见的融合类型是EML4-ALK。免疫组织化学可用作晚期肺腺癌ROS1融合基因突变筛选检测(2B类推荐证据)；但是阳性病例应该以其他分子检测方法(如FISH、RT-PCR或NGS)证实[58,59,60,61,62,63]。常见的ROS1融合分子有CD47、SLC34A2、CCDC6和FIG。
为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活组织检查样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变、ALK融合和ROS1融合基因检测的样本量，避免重复切片浪费样本。
在标本量有限的情况下，可采用同时检测多个驱动基因突变的技术，如PCR技术或NGS技术。在NSCLC选择除EGFR、ALK和ROS1以外的其他靶点进行治疗时，NGS优于多个单基因检测(2A类推荐证据)[44,45,64,65,66]。
原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变、ALK融合、ROS1融合检测。
肿瘤免疫治疗患者的筛选方法[44,45]：(1)免疫组织化学检测PD-L1用于发现可能对一线免疫治疗有效的患者[67]。多种用于免疫组织化学检测PD-L1表达的抗体中，一些与治疗效果相关[68,69,70]。阳性和阴性的判定需参阅各试剂盒和使用的检测平台，每种试剂盒和检测平台对应一种特定的抑制剂治疗方法(1类推荐证据)。(2)肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)是能够预测免疫治疗效果的又一标志物[71,72]。目前在检测方法及截点值(cut off值)还无统一的方式和定义，并且临床研究显示不同大小的测序Panel会影响TMB准确度(3类推荐证据)。(3)全基因组测序预测新抗原(3类推荐证据)[73]。
五、肺癌的治疗
(一)Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的综合治疗(图5)
图5Ⅰ、Ⅱ期非小细胞肺癌治疗流程图
1．基本原则：
外科手术根治性切除是早期NSCLC的推荐优选局部治疗方式。
2．外科治疗的重要性：
(1)外科医师应积极参与对患者的临床分期、切除可能性判断和功能评估，根据肿瘤进展程度和患者的功能状况决定手术指征和手术方式。(2)高危患者功能状况可能无法耐受根治性手术切除，在考虑立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)、冷冻、射频消融等其他局部治疗方式时，应首先由包括外科医师在内的多学科团队讨论决定。
3．手术方式：
(1)原则：完整彻底切除是保证手术根治性、分期准确性、加强局控和长期生存的关键。(2)手术方式：解剖性肺切除仍是标准术式[74,75](1类推荐证据)。1995年LCSG821前瞻性研究结果显示，T1期肺癌肺叶切除的局部复发率明显低于亚肺叶切除，生存率显著高于亚肺叶切除，因此目前早期肺癌的标准术式仍是解剖性肺叶切除[74,75](1类推荐证据)。对于部分中央型肺癌，在手术技术能够保证切缘的情况下，支气管和(或)肺动脉袖式肺叶切除等保留肺组织解剖性切除围术期风险小而疗效优于全肺切除，为推荐术式[76,77,78,79,80](1类推荐证据)。亚肺叶切除目前仍处于临床研究阶段，日本JCOG0802/WJOG4607L和北美CALGB 140503两项早期肺癌肺叶切除与亚肺叶切除比较的前瞻性多中心随机对照试验均已完成入组，并有围术期结果报道，未发现两种切除范围之间手术并发症或死亡率差异有统计学意义，目前正在等待长期随访结果，在此之前意向性亚肺叶切除仅适用于以下情况[75,81,82,83](2B类推荐证据)：①患者功能状况无法耐受肺叶切除。②直径≤2 cm的周围型小结节、同时具备以下条件：磨玻璃(ground-glass opacity, GGO)成分>50%；长期随访肿瘤倍增时间≥400 d；病理为AIS或MIA。③亚肺叶切除要求[75,81,82,83](2B类推荐证据)：应保证切缘≥2 cm或≥病灶直径；相比于楔形切除更推荐解剖性肺段切除；除非患者功能状况不允许，否则同样应行肺门、纵隔淋巴结采样。(3)手术路径：①开胸和微创手术具备同样的肿瘤学效果，外科医师可根据习惯和熟练程度选择手术方式[84](1类推荐证据)。②已证实胸腔镜(包括机器人辅助)等微创手术安全可行，围术期结果优于开胸手术，长期疗效不亚于开胸手术。因此在外科技术可行且不牺牲肿瘤学原则的前提下推荐胸腔镜手术路径[85,86](1类推荐证据)。(4)淋巴结清扫标准[87,88,89,90](2A类推荐证据)：①淋巴结清扫及采样是外科手术的必要组成部分，常规至少应整块清除或系统采样三组纵隔淋巴结(左侧：第4L、5、6、7、8、9组，右侧第2R、4R、7、8、9组)。对于淋巴结清扫或采样个数，至少清扫或采样纵隔＋肺内共12个淋巴结。②Ⅰ～Ⅲ期肺癌在术前规范纵隔分期未发现淋巴结转移(PET或EBUS、纵隔镜检查阴性)的前提下，淋巴结清扫较采样并未明显升期或带来术后生存优势，但术前仅行影像分期(未行PET或EBUS、纵隔镜分期)的，仍推荐行淋巴结清扫[89](1类推荐证据)。③术前影像学显示纯GGO为主(成分>50%)，且术中冰冻为伏壁生长为主的浸润型腺癌，纵隔淋巴结转移概率极低，可选择性采样1～3组(左侧第5、7、9组，右侧第2或4、7、9组)纵隔淋巴结。
4．手术切除标准[91]：
(1)完整切除包括阴性切缘(支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织)、系统性淋巴结清扫或采样且最上纵隔淋巴结阴性。无论何时，如有出现切缘受累、未切除的阳性淋巴结、淋巴结外侵犯或转移性胸腔或心包积液，即为不完整切除。(2)完整切除为R0，镜下发现不完整切除为R1，肉眼可见肿瘤残余为R2，镜下切缘阴性但纵隔淋巴结清扫未达到标准或最上纵隔淋巴结阳性为Rx。
5．术后辅助治疗[92]：
(1)完整切除切缘阴性(R0切除)NSCLC后续治疗：①ⅠA(T1a/b/cN0)期患者术后定期随访[93,94](1类推荐证据)。②ⅠB(T2aN0)期患者术后可随访。ⅠB期患者术后辅助治疗需行多学科评估，对每一例患者评估术后辅助化疗的益处与风险，有高危险因素者[如低分化肿瘤(包括神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤)、脉管侵犯、肿瘤直径>4 cm、脏层胸膜侵犯、楔形切除]推荐进行术后辅助化疗[95,96](2A类推荐证据)。病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗[97](2B类推荐证据)。③ⅡA和ⅡB期患者，推荐以铂类为基础的方案进行辅助化疗，不建议行术后辅助放疗[98,99,100,101](1类推荐证据)。(2)非完整切除切缘阳性NSCLC后续治疗：①ⅠA(T1a/b/cN0)期患者，无论R1或是R2切除，均首选再次手术，放疗也可供选择[102](2B类推荐证据)。②ⅠB(T2aN0)和ⅡA(T2bN0)期患者，无论是R1或是R2切除，均应首选再次手术，放疗也可供选择，后续化疗视情况而定。ⅠB期有高危险因素者[如低分化肿瘤(包括神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤)、脉管侵犯、楔形切除、脏层胸膜侵犯、未知的淋巴结状态Rx]可考虑进行术后辅助化疗，病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗[97](2B类推荐证据)。ⅡA期患者均应进行辅助化疗[103,104](2A类推荐证据)。③ⅡB期R1切除患者可选择再次手术和术后辅助化疗，或者同步或序贯放化疗[105]；R2切除患者可选择再次手术和术后辅助化疗，或者同步放化疗(2A类推荐证据)。
6．同期多原发癌(2B类推荐证据)(图6)：
图6多原发肺癌诊治流程图
(1)诊断：病理组织类型不同时，基因变异不同或为不同的AIS；若病理组织类型相同，肿瘤位于不同肺叶，且不能有纵隔淋巴结转移[106,107,108]。(2)分期：针对每一个病灶进行TNM分期[106,107](2A类推荐证据)。(3)治疗：首选外科手术治疗。①优先处理主病灶，兼顾次要病灶，在不影响患者生存及符合无瘤原则的前提下尽量切除病灶，并尽可能保留肺功能(如亚肺叶切除)[106](2A类推荐证据)。②次要病灶若为纯GGO，受限于心肺功能无法全部切除病灶时，建议6～12个月随访1次，若无变化，每2年随访1次(2A类推荐证据)。③心肺功能不佳、不能耐受手术者，可考虑SBRT(2A类推荐证据)。
(二)Ⅲ期NSCLC患者的综合治疗
Ⅲ期NSCLC是一类异质性明显的疾病。根据国际肺癌研究学会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)第8版Ⅲ期非小细胞肺癌分为ⅢA、ⅢB、ⅢC期。ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。治疗以根治性同步放化疗为主要治疗模式(1类推荐证据)。ⅢA和少部分ⅢB期NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除。对于不可切除者，治疗以根治性同步放化疗为主，对于可切除的，治疗模式是以外科为主导的综合治疗(2A类推荐证据)。
1．可切除类Ⅲ期NSCLC(图7)：
7ⅡB～ⅢA期N0～1非小细胞肺癌治疗流程图
Ⅲ期NSCLC可切除类是指T3N1、T4N0～1和部分T1～2N2，少部分ⅢB期(指T3N2，N2为单一淋巴结转移且直径<3 cm)。外科的角色主要取决于肿瘤的可切除性。多学科综合治疗的模式是以外科为主的综合治疗。因此，临床分期(可切除性评估)、手术耐受性评估及手术时机和方式是可切除类Ⅲ期NSCLC外科治疗的重要内容。(1)临床分期：对所有怀疑为ⅢA期的患者均推荐行胸部高分辨增强CT检查，以评估纵隔淋巴结情况(2A类推荐证据)。强烈推荐有条件的患者进行PET-CT检查，以评估纵隔淋巴结及远处淋巴结转移情况(2A类推荐证据)[109,110,111]。可疑阳性淋巴结标准为短径≥1 cm或PET-CT提示氟代脱氧葡萄糖(FDG)高代谢[112,113]，对此类淋巴结建议通过超声内镜引导下的经支气管针吸活组织检查(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA)或纵隔镜明确病理分期(2A类推荐证据)[114,115,116]。对于新辅助治疗后降期重新评估的患者，可行PET-CT替代有创检查(2A类推荐证据)[117]。新辅助治疗模式(化疗、序贯化放疗、同步化放疗等)仍待进一步研究。患者在接受根治性治疗前，推荐行脑部增强核磁共振成像检查，以评估脑转移情况[118](2A类推荐证据)。脑部增强CT可作为替代检查[119](2A类推荐证据)。(2)手术耐受性评估：术前必须评估患者的心肺功能，推荐使用心电图及肺功能检查进行评估(1类推荐证据)[120]。由于ⅢA期患者术后须行辅助治疗，因此术前应考虑到患者的残肺功能是否可以耐受化疗及放疗(2A类推荐证据)[121]。术前须排除患者其他器官的严重合并症，包括6个月内心脑血管事件(心肌梗死、中风等)、心力衰竭、心律失常、肾衰竭等(2A类推荐证据)[122,123]。高龄患者的数据报道较少，行手术应谨慎(2A类推荐证据)[124,125]。(3)手术时机和方式：可以和(或)能完全切除的肿瘤患者，新辅助治疗的最佳模式尚未确定，是否接受术前新辅助治疗对生存的改善差异不明显，但均建议接受术后辅助治疗[126,127](2B类推荐证据)。外科医师可在综合评估患者情况后决定手术时机(2B类推荐证据)。推荐进行彻底的纵隔淋巴结清扫，即右侧清扫2R、4R、7、8、9组淋巴结，左侧清扫4L、5～9组淋巴结(1类推荐证据)[128]。推荐整块切除淋巴结(2A类推荐证据)[129]。
手术的原则为在完全切除肿瘤的基础上尽可能保留肺组织(1类推荐证据)[125]。在术前充分评估的基础上，根据肿瘤浸润范围可行肺叶、复合肺叶、袖状以及全肺切除，推荐到有条件的大型医院进行此类手术(2A类推荐证据)[130,131]。ⅢA期可手术的NSCLC术后推荐辅助含铂两药化疗(1类推荐证据)。不常规推荐术后辅助放疗，建议进行多学科会诊，评估术后辅助放疗对于N2患者的治疗获益与风险(2B类推荐证据)。对于术后发现驱动基因阳性的患者，可行术后辅助EGFR-TKI靶向治疗(2A类推荐证据)。
2．不可切除类Ⅲ期NSCLC(图8)：
图8ⅢA、ⅢB期N2及ⅢB、ⅢC期N3非小细胞肺癌治疗流程图
Ⅲ期不可切除的NSCLC包括以下几类：(1)同侧多枚成团或多站纵隔淋巴结转移[ⅢA(T1～3N2)或ⅢB(T4N2)]。(2)对侧肺门、纵隔淋巴结，或同侧、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移[ⅢB、ⅢC(T1～4N3)]。(3)不可或不适合切除肿瘤包括部分肺上沟瘤[主要指肿瘤侵犯椎体超过50%；臂丛神经受侵犯，食管、心脏或气管受侵犯等，ⅢA(T3N1、T4N0～1)]。
局部晚期不能手术患者治疗方法选择，除了需要考虑到肿瘤因素外，还需要结合患者一般情况和治疗前有无明显体重下降，以及对放疗的正常组织器官(如肺、脊髓、心脏、食管和臂丛神经等)耐受剂量等进行综合考虑，根据实际情况选择放化疗剂量。
(1)推荐根治性同步放化疗[132,133,134](1类推荐证据)：①同步放疗：放疗靶区：原发灶＋转移淋巴结累及野放疗，累及野放疗可以更优化肿瘤组织剂量和正常组织的毒性剂量[135,136]；PET-CT图像能明显提高靶区勾画的准确性，特别是存在明显肺不张或者静脉增强禁忌的患者[137]。放疗剂量：根治性处方剂量为60～70 Gy，2 Gy/次，最小处方剂量至少60 Gy，但最佳放疗剂量仍不确定[138]，74 Gy不推荐作为常规用量[139]。可以采用更新的放疗技术保证根治性放疗的实施，如调强适形放疗(intensity-modulated Radiotherapy, IMRT)/容积旋转调强疗法(volumetric-modulated arc therapy, VMAT) 、影像引导放疗(image guided radiotherapy, IGRT)及质子放疗等，可减少毒性及提高疗效[140,141,142]。临床常规采用三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT)、IMRT技术，但IMRT是更好的选择，它能降低高级别放射性肺炎的发生[143]。②以铂类为主的同步化疗方案(2A类推荐证据)：E方案：顺铂50 mg/m2，第1、8、29、36天；依托泊苷50 mg/m2，第1天至第5天，第29天至第33天[144,145]。NP方案：顺铂75 mg/m2，第1、29天；长春瑞滨5 mg/m2，每周1次，共5次[132]。AC方案：卡铂时间曲线下面积(area under the curve, AUC)＝5，第1天；培美曲塞500 mg/m2，第1天；每3周重复，共4个周期(非鳞状细胞癌)[146]。AP方案：顺铂75 mg/m2，第1天；培美曲塞500 mg/m2，第1天；每3周重复，共3个周期(非鳞状细胞癌)[147,148]。TC方案：每周紫杉醇40～50 mg/m2，卡铂AUC＝2[139]，同步胸部放疗±序贯2个周期紫杉醇150～175 mg/m2，卡铂AUC＝5～6。
(2)序贯放化疗：若无法耐受同步化放疗时，序贯放化疗优于单纯放疗[149,150](2A类推荐证据)。放疗方案同前，增加放疗剂量有可能改善患者生存(2B类推荐证据)，最佳放疗剂量不确定。
序贯化疗方案如下：①NP方案：顺铂75 mg/m2,第1天；长春瑞滨25 mg/m2，第1、8天；每3周重复，2～4个周期，随后放疗。②TC方案：紫杉醇150～175 mg/m2，第1天；卡铂AUC＝6，第1天，至少滴注1 h；2～4个周期，随后放疗。③AC方案：卡铂AUC＝5，第1天；培美曲塞500 mg/m2,第1天，每3周重复，2～4个周期(非鳞状细胞癌)[15]，随后放疗。④AP方案：顺铂75 mg/m2，第1天；培美曲塞500 mg/m2,第1天，每3周重复，2～4个周期(非鳞状细胞癌)[147,148]，随后放疗。
(3)诱导和巩固化疗：①若无法耐受化放疗综合性治疗[患者一般情况差，伴其他内科疾病，体重明显下降和(或)患者意愿]，单纯放疗是标准治疗[151,152,153](2A类推荐证据)。放疗方案同根治性同步放化疗中放疗方案(放疗剂量见表3)：增加放疗剂量有可能改善生存(2B类推荐证据)，最佳放疗剂量不确定。②尽管对于大负荷肿瘤，临床上通过诱导化疗来降低肿瘤体积，获得化放疗同步治疗机会，但无证据显示诱导化疗能提高生存获益[154,155,156](2A类推荐证据)。③同步化放疗后巩固化疗未能进一步提高临床疗效，但对于潜在转移风险大或同步期间化疗未达到足量患者，可以考虑应用巩固化疗[144,157](2A类推荐证据)。
表3Ⅲ期非小细胞肺癌常规分割放疗正常组织器官剂量-体积限制
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