8月，NMPA扩大已上市肺癌靶向药奥希替尼（泰瑞沙）的适应症用于肺癌的一线治疗；FDA共批准2款抗肿瘤新药上市，其中NTRK抑制剂entrectinib同时获批两项适应症，具体如下：
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NMPA批准
奥希替尼
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对于奥希替尼（泰瑞沙），中国的肺癌患者可能对其上市前的代号AZD9291更为熟悉，作为一款肺癌3代EGFR靶向药物，其出色的疗效使其成为了许多对1代靶向药耐药患者的救命神药。11月，奥希替尼在美国获批；3月，奥希替尼首次在中国获批上市，用于治疗对一代靶向药物耐药且携带EGFR T790M突变的肺癌患者；4月，奥希替尼在美国获批肺癌一线治疗；终于，在今年8月底，奥希替尼在中国也获得了一线治疗肺癌的通行证。那么，奥希替尼相比于原有的肺癌一线治疗药物，有着怎样的优势呢？1月在新英格兰医学杂志上公布的一项以标准一线EGFR靶向治疗药物（吉非替尼或厄洛替尼）作为阳性对照药物的III期临床试验（FLAURA，NCT02296125）在一定程度上解答了这个问题：1. 疗效更好
图片来源于参考文献1A：患者总人群的无进展生存率（PFS）；B：具有中枢神经系统（CNS）转移灶患者的PFS；C：无CNS转移灶患者的PFS；D：总生存率（OS）奥希替尼组的中位无进展生存期（PFS）显著长于标准EGFR-TKI组。奥希替尼组的中位PFS为18.9个月，而标准EGFR-TKI组仅为10.2个月。对于具有中枢神经系统（CNS）转移灶的肺癌患者来说，奥希替尼的脑转移灶控制能力更强。对于这类患者，奥希替尼组的中位PFS也长达15.9个月，而标准EGFR-TKI组仅为9.6个月。奥希替尼拥有不亚于现有一线EGFR-TKI的客观反应率及疾病控制率。奥希替尼组的客观反应率为80％，标准EGFR-TKI组为76％，疾病控制率（DCR）分别为97％和92％。在总生存期方面，尽管在该研究结果发布时尚未达到该试验终点，但就目前展示的生存曲线来看，最终奥希替尼组的OS结果将显著好于标准EGFR-TKI组。奥希替尼组在18个月时的存活率为83％，标准EGFR-TKI组为71％。2. 安全性更好奥希替尼与标准EGFR-TKI相比具有相似的安全性和较低的严重不良事件发生率。在osimertinib组中，报告的3级或更高级别的不良事件比标准EGFR-TKI组少（34％对45％）；与标准EGFR-TKI相比，奥希替尼与导致永久性停药的不良事件发生率相关性较低（分别为13％和18％，奥希替尼组剂量中断的发生率为25％，标准EGFR-TKI组为24％，剂量减少的发生率分别为4％和5％。看到这里，或许有些患者会有疑问，一线就使用泰瑞沙相比于按顺序使用一代耐药后再用泰瑞沙究竟哪种方案更好？对于这个问题这还需要根据每个患者具体的情况来具体分析。目前很多专家的共识是，在诊断时已发生脑转移的患者，一线使用泰瑞沙能够更好地控制脑转移瘤的生长，在进行靶向治疗前已检测到携带EGFR T790M突变的患者，一线使用泰瑞沙更好。此外值得考虑的是，在一线时，只要携带EGFR突变即可使用泰瑞沙，但在二线治疗时，还需要检测患者是否携带EGFR T790M耐药突变，只有产生该突变的患者才能使用，这就使得二线泰瑞沙的适用患者人群大大缩小。目前患者对于一线使用泰瑞沙最大顾虑可能还是耐药后的治疗该如何继续，尽管目前尚无明确的治疗方案，但目前第四代靶向药已在研发中，此外这部分患者还可以进行基因检测来确定是否有其它可以进行针对性治疗的靶点。总之，泰瑞沙在中国的一线获批能够给中国的肺癌患者提供更多的治疗选择。
FDA获批
Pexidartinib
8月2日，FDA批准了pexidartinib（商品名：TURALIO）胶囊用于身体机能严重受限且无法通过手术改善病情的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者。Pexidartinib也是是第一个被批准用于TGCT患者的全身治疗方法。TGCT是一种良性肿瘤，好发于腱鞘及滑囊的滑膜，可单发或多发，通常生长缓慢，但也可侵袭邻近骨骼，一般治疗方法以手术切除为主。但对于一些复发、难治的弥漫性TGCT患者来说，手术切除可能会导致严重的关节损伤，甚至有些患者需要进行截肢，这无疑会给患者的生活质量造成巨大的影响。Pexidartinib的获批将为这部分患者带去极大的获益。目前，pexidartinib还在开发胶质母细胞瘤、胃肠道间质瘤的适应症。该药的批准是基于以下这项临床试验的结果：
临床试验信息：NCT02371369
患者情况：共招募了120名不适合手术切除的TGCT患者
实验方案：患者按照1:1的比例随机接受pexidartinib或安慰剂治疗，pexidartinib的剂量为空腹每日口服400毫克。
药物疗效：治疗25周后，pexidartinib组的总缓解率（ORR）为38％，其中15％为完全缓解率，23％为部分缓解率，接受安慰剂的患者没有反应（p <0.0001）。23例患者中有22例在初始反应后接受了至少6个月的随访，并保持了≥6个月的反应。此外，与接受安慰剂的患者相比，在接受pexidartinib治疗的患者中观察到受影响关节的运动范围与基线时相比在统计学上显著改善。
不良反应方面，常见不良反应包括乙酸脱氢酶增高、天冬氨酸转氨酶增高、丙氨酸转氨酶增高、头发失色、胆固醇增高。其他不良反应包括中性白细胞增多、碱性磷酸酶增高、淋巴细胞计数降低、眼水肿、血红蛋白降低、红疹、味觉障碍等。
需要引起重视的是，服用该药有致命性肝损伤的风险。
Entrectinib
8月15日，FDA批准了entrectinib（商品名：ROZLYTREK）用于治疗12岁以上携带NTRK基因融合的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。同时，FDA还批准了entrectinib用于ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。Entrectinib是第二个获批针对NTRK基因融合开发的不限癌种的“广谱”抗癌药，同时，entrectinib的靶点也包括ROS1基因融合。尽管在全部的实体瘤患者中，这两种基因融合的发生率仅有1%-3%，但由于针对这些基因融合的靶向药在多种实体肿瘤中均具有极高的有效率，使得这类药物也被冠以了“抗癌神药”之名。那么entrectinib在临床试验中的表现究竟如何呢？NTRK阳性肿瘤
Entrectinib在NTRK阳性肿瘤中的疗效STARTRK-2 (NCT02568267)图片来源于参考文献2，点击查看大图在54名成年患者中，通过独立审查确定的ORR为57.4％，68％的患者的反应持续时间超过了6个月，45％的患者超过了12个月。值得注意的是，entrectinib的颅内ORR也高达50%。在这些患者中，最常见的肿瘤类型是肉瘤，NSCLC，乳腺模拟分泌癌，乳腺癌，甲状腺癌和结肠直肠癌。ROS1阳性NSCLC在51名成年患者中，ORR为78％，55％的患者的反应持续时间超过了12个月。不良反应方面，最严重的不良反应是充血性心力衰竭，中枢神经系统效应，骨骼骨折，肝毒性，高尿酸血症，QT间期延长和视力障碍。最常见的不良反应（≥20%）是疲劳，便秘，味觉障碍，水肿，头晕，腹泻，恶心，感觉迟钝，呼吸困难，肌痛，认知障碍，体重增加，咳嗽，呕吐，发热，关节痛和视力障碍。期待后续entrectinib能在患者的总生存期方面给我们带来更多的惊喜。参考文献：[1]Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England journal of medicine, , 378(2): 113-125.[2]/dam/jcr:87e8934f-32c4-42f2-832e-bb066e78c8da/en/irp1022.pdf
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