徐瑞华教授：消化道肿瘤精准治疗——中国临床研究进展和探索

黄鹤楼迎鸿俦客，古琴台逢翘楚才。中国肿瘤标志物学术大会暨第十三届肿瘤标志物青年科学家论坛，于12月6-8日在武汉欧亚会展国际酒店顺利召开。来自全国各地肿瘤标志物领域的同道、精英，与您一起在美丽的江城武汉，共享学术盛宴！

会议期间，中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授从早期患者的预后预测、晚期患者治疗模式的探索和免疫治疗的生物标志物三大方面诠释了消化道肿瘤的精准治疗。

早期患者的预后预测

01

ctDNA

一项多中心的III期研究正在探索ctDNA用于结直肠癌术后的预测复发的价值，研究计划入组300多例患者，目前基本完成入组。初步分析的结果显示，在II-III期结直肠癌中，ctDNA在术前和术后的阳性率分别为72.07%和15.77%，6个月时ctDNA阳性患者的无病生存率（DFS）更差，同样，9个月时ctDNA阳性患者的无病生存率（DFS）也更差。

02

环状RNA可预测肠癌复发风险

中期肠癌术后复发率约为40%，一项研究构建了基于4个环状RNA的分子标签以用于复发风险预测，结果显示，预测肠癌术后复发的准确性提高了18%。

在ctDNA指导靶向治疗方面，我们进行的一项研究正在探索曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的耐药机制，研究发现，HER2基因拷贝数变化与对曲妥珠单抗的应答表现一致，HRBB2的变化早于影像学结果发现，PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4突变或可预测较差生存。

03

ctDNA甲基化

CtDNA甲基化在特征肿瘤中较稳定，在肿瘤诊断中具有潜在价值，目前在肝癌中研发出了一个较好的诊断模型，通过大数据分析，从1000多个ctDNA位点中发现1组ctDNA甲基化位点可高效率地诊断肝癌，同样对早期肝癌有效，此模型有机会应用于临床。

同样在结直肠癌中刚取得的结果显示，ctDNA甲基化用于结直肠癌的诊断明显高于CEA。在前瞻性队列研究中，纳入16890例受试者，对比了ctDNA甲基化筛查和常规肠镜检测的差异，结果显示，两组方法的高度吻合性，ctDNA甲基化用于结直肠癌的筛查的敏感性为89.7%。将来或可用于高危人群的筛查。

04

人工智能AI

一项多中心、病例对照、诊断性研究在中国六家不同级别的医院开展，研究旨在评估GRAIDS和内镜医师对癌病变鉴别的诊断准确性、敏感性、特异性等，研究纳入84424万患者，1036496张图片，结果显示，人工智能GRAIDS在检测上消化道肿瘤方面具有较高的诊断准确性，总体上，GRAIDS人工智能系统的准确率可达96%，敏感性与内镜专家相近，可大幅提高基层医生的诊断水平，值得指出，GRAIDS尤其对早期癌症具有很高敏感性。今年10月份，徐瑞华教授团队的这项研究发表在《柳叶刀肿瘤学》。

GRAIDS可直接勾画中肿瘤部位和边界，可指导活检，而大大提高诊断效率和准确率。

化疗、靶向治疗进展

01

治疗方案的改进

晚期结直肠癌生存期很短，约13个月，一线治疗常规方案毒性较大，而一旦停药又易复发，因此一项研究探索了卡培他滨用于维持治疗的疗效，晚期结直肠癌经XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）或FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙）治疗后获得疾病控制（CR、PR、SD）后，随机分配接受卡培他滨维持治疗或观察，主要终点是PFS，结果显示，维持治疗后PFS从7.8个月延长至10.4个月，OS也有延长趋势。NCCN指南将卡培他滨维持治纳入推荐。

一项在中日韩开展的大型前瞻性AXEPT研究探索了mXELIRI（改良剂量的伊立替康+卡培他滨）±贝伐珠单抗用于晚期结直肠癌二线治疗的疗效和安全性，研究中根据UGT1A1水平对伊立替康的剂量进行了调整，通过剂量调整不仅达到了预期的疗效，毒性也更低，结果显示，FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）±贝伐珠单抗的中位OS为15.4个月，mXELIRI±贝伐珠单抗的中位OS为16.8个月，mXELIRI±贝伐珠单抗的OS不劣于FOLFIRI±贝伐珠单抗方案，安全性方面，mXELIRI组的不良反应减少，且依从性更好，因此，经改良方案的疗效更高毒性更低，目前已成为常用的二线治疗方案。该研究发表在《柳叶刀肿瘤学》。

02

维生素C能否抗癌

一直以来，维生素C能否抗癌备受关注和争议，《SCIENCE》杂志上，有临床前研究显示，维生素C可通过靶向GAPDH信号通路选择性地杀伤KRAS和BRAF缺失的结直肠癌细胞，受到该研究的启发，徐瑞华教授团队开展的一项临床前研究，结果显示，奥沙利铂+高剂量维生素C在小鼠肿瘤模型中显示出了协同抗肿瘤活性。随后通过I期临床研究，确定了维生素C的使用剂量（1.5g/kg），目前正在开展一项III期研究，旨在探索高剂量维生素C+FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌一线治疗的疗效和安全性，主要终点是PFS，期待研究结果的公布。

03

靶向治疗

NCCN指南推荐FOLFOX或FOLFIRI+西妥昔单抗（cetuximab）仅用于KRAS/NRAS野生型且左半晚期直肠癌的一线治疗。但我们发现，西妥昔单抗+化疗可以提高RAS野生型右半肠癌的ORR结PFS。

III期CONCUR研究探索了瑞戈非尼（Regorafenib）用于难治性亚洲mCRC的疗效和安全性，结果显示，中位OS显著改善（P=0.00016），中位OS分别为8.8和6.3个月，研究结果确定了瑞戈非尼同样能使亚洲患者获益，该研究发表在《柳叶刀肿瘤学》。

去年中国自主研发的小分子靶向药物呋喹替尼上市，一项II/III期研究探索呋喹替尼用于难治性mCRC二线治疗的研究显示，呋喹替尼可显著改善OS，呋喹替尼和安慰剂组的中位OS分别为9.3个月和6.6个月。

全球范围内基本没有小分子靶向药物+化疗可用于胃癌的二线治疗，目前徐瑞华教授团队正在进行一项研究——FRUTIGA研究，该研究是一项随机双盲安慰剂对照的III期研究，旨在评估呋喹替尼+紫杉醇用于晚期胃癌和GEJ腺癌二线治疗的疗效，目前已完成一半入组，研究若能成功，将呈现胃癌二线的全新治疗模式。

另有一项III期研究旨在评估GB201（靶向STAT3信号通路）+FOLFIRI vs GB201用于难治性mCRC患者的疗效，主要终点是OS。

免疫治疗的新型标志物

01

胃癌中的TMB

一项篮式研究探索了特瑞普利单抗在晚期胃癌、食管癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌中的疗效，主要终点为ORR，在胃癌队列的结果显示，单药有效率不高，而联合化疗的有效率达到66.7%，进一步的分析显示，TMB水平与转移性胃癌的生存获益显著相关。基于此，目前正在进行的几项III期研究都将TMB纳入探索性分析。

在食管癌中均未发现TMB和PD-L1作为生物标志物的指导意义，但在一项研究中发现11q13扩增是PD-1抗体预后较差的标志物。

02

POLE和POLD1

在结直肠癌中POLE和POLD1的发生率约为7%，大数据分析显示，在不同瘤种中，POLE和POLD1可有效的预测免疫检查点抑制剂的疗效。目前几个前瞻性研究正在进行中以探索免疫治疗在经POLE和POLD1筛选患者中的疗效。

如果觉得《徐瑞华教授：消化道肿瘤精准治疗——中国临床研究进展和探索》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！