来源：基因谷
作者：彭智、王正航
微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）简介
微卫星是一段DNA序列，指分布在人类基因组中的简单重复序列，一般由1-6个核苷酸（称“重复单位”）组成，其长度由重复单位的数目决定，是一类呈高度多态性的遗传标记，可用于遗传性疾病的连锁分析和基因诊断。
微卫星不稳定性（MSI）是指微卫星在DNA复制时发生错误，出现插入或缺失突变引起的微卫星重复单位的数目改变。最早发现于结直肠癌，也可发生于胃癌、子宫内膜癌等。
那为什么会产生微卫星不稳定性（MSI）呢？
先了解一个概念：错配修复（Mismatch repair，MMR）基因，其具有修复DNA碱基错配的功能，可维持基因组的稳定性和降低自发性突变的概率，是生物进化的保卫者。
当机体出现微卫星不稳定性（MSI）时，错配修复蛋白（Mismatch repair，MMR）可修复上述错误，在错配修复蛋白功能正常（proficiency of MMR，pMMR）的情况下，发生不稳定的微卫星会被修复，保持微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）的状态；但是，当错配修复蛋白缺失（deficiency of MMR，dMMR）时，微卫星不稳定的现象得不到修复，逐步积累到一定程度，则形成了高度微卫星不稳定（MSI-high，MSI-H）。
所以说，可以粗略地认为，pMMR≈MSS，dMMR≈MSI-H。但由于检测手段以及其他因素，导致二者并不完全等同。
大量研究表明， MSI或者MMR对于肿瘤的诊断、预后判断以及治疗选择具有非常重要的临床意义。
1. 遗传筛查：
林奇综合征，即就是遗传性非息肉性结肠癌，是一种家族性的常染色体显性遗传病，超过90%的HNPCC是由微卫星不稳定引起的，而且大多数HNPCC患者还会发生其他相关的肿瘤，比如卵巢癌、子宫内膜癌等，而且发病年龄都比较早，具有家族聚集性，死亡率也比较高。
美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐对所有具有结直肠癌病史的患者进行MSI检测、筛查林奇综合征。
2. 围手术期治疗决策：
相关研究表明，在结直肠癌中，dMMR/MSI-H结肠癌与pMMR/非MSI-H型结肠癌相比具有独特的临床病理学和分子生物学特征，临床进展缓慢，淋巴结转移和远处转移较少，预后相对较好[1]，成为临床评估疾病预后的一个主要指标。
同时，研究也证实[2]，MSI-H 的 II 期结直肠癌患者对单药氟脲嘧啶类药物不敏感，因而对于II期患者的辅助治疗不推荐氟尿嘧啶单药（可考虑氟尿嘧啶联合奥沙利铂或观察）。
在胃癌中，存在相似的数据。CLASSIC研究的后续分析显示MSI-H组的5年DFS明显高于MSS患者，且MSI-H患者无法从辅助治疗中获益[3]。而MAGIC研究的分析显示，MSI-H或dMMR患者的OS在接受围手术期治疗后可能更差[4]。
（幻灯来源：北京大学肿瘤医院，消化肿瘤内科）
3. 免疫治疗指导：预测PD-1/PD-L1抗体治疗敏感性
对于MSI-H/dMMR 患者肿瘤突变多，具有广泛的免疫源性，因而对于 PD-1/PD-L1 抑制剂反应良好。
发表在新英格兰杂志上的一篇文献也报道了与MSI/dMMR相关的一项Ⅱ期临床试验研究结果[5]，研究结果提示：dMMR的结直肠癌患者相比pMMR患者从pembrolizumab治疗中获益更显著。
5月23日，FDA批准默沙东的Pembrolizumub（KEYTRUDA，“K药”）用于治疗MSI-H/dMMR亚型的无法手术或者转移的实体瘤患者。“MSI-H/dMMR”是FDA批准的第一个针对泛癌种筛选免疫治疗获益人群的Biomarker。
同年，8月1日，FDA加速批准 OPDIVO (Nivolumab)用于治疗12岁及以上，经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的dMMR或MSI-H转移性结直肠癌患者。
所以，MSI-H同时是诊断、预后、预测的Biomarker，尤其预测ICB疗效显著增加MSI-H/dMMR在胃肠道肿瘤的临床价值。
在临床检测中，MSI/MMR的检测方法有哪些？
目前临床上主要采用两种方法检测 MSI/MMR：（1）免疫组织化学法 (immunohistochemistry, IHC) 检测 MMR 异常蛋白，主要是检测 4 个已知 MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）；（2）聚合酶链式反应 (polymerase chain reaction, PCR) 检测 MSI，通常对 BAT25，BAT26，D2S123, D5S346 和 D17S250 等位点进行检测。
由于检测准确度（标准流程、结果判读等）、肿瘤异质性（同一病灶内部、不同病灶之间）等问题，MSI-PCR和MMR-IHC的一致性约在90%以上。但是，对于经IHC方法检测出的dMMR患者，真正为MSI-H的比例较低，如我国南京鼓楼医院的数据为43%。此外，由于组织标本可及性问题，部分患者无法完成MMR/MSI的检测。
而随着技术的发展，NGS测序可以更快速准确地检测整个基因组的 MSI，可以同时进行肿瘤相关基因测序，包括MMR基因，实现“one for all”的检测，也可以实现组织和血液的检测。并且FDA批准了两款基于NGS方法的多基因检测试剂盒MSKCC-IMPACT?与Foundation One?检测组织的MSI状态，可以看出基于NGS的方法学检测MSI是未来的方向和趋势。
对于晚期患者组织标本获取困难，基于NGS的液体活检检测MSI可以成为有价值的补充手段。
结语
MSI/MMR检测在临床上具有重要意义，不仅可以对患者进行遗传筛查、预后评估分析，而且可以指导患者化疗药物、免疫检查点抑制剂获益人群的筛选等。因此，MSI/MMR状态将会是胃肠道肿瘤患者个体化治疗的一个关键指标。
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