9月7-10日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开，今年的会议主题是“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”。来自世界各地100多个国家的近万名肺癌及其他胸部恶性肿瘤权威专家学者齐聚一堂，力求汇聚全球力量，共同抗击肺癌。在WCLC大会上，百时美施贵宝（BMS）公布了CheckMate 017和CheckMate 057两项随机III期临床试验的长期汇总分析数据，评估在晚期经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的长期疗效与安全性。与多西他赛组相比，接受纳武利尤单抗治疗的患者在五年时继续显示长期总生存（OS）获益，纳武利尤单抗和多西他赛组的OS分别为13.4%与2.6%。与化疗相比，接受纳武利尤单抗治疗的患者五年生存率提升了五倍。在接受纳武利尤单抗治疗的所有亚组中均观察到OS获益，确证了其在治疗NSCLC中毋庸置疑的实力。
CheckMate 017/057研究的五年总生存随访数据出炉
CheckMate 017/057均为以纳武利尤单抗为试验组，多西他赛化疗为对照组的随机Ⅲ期临床研究，CheckMate 017主要针对经治鳞癌患者，CheckMate 057针对经治非鳞癌患者。这两项试验中的患者均在接受一线含铂化疗期间或之后出现疾病进展，随后以1:1的比例进行随机分组，以评估接受纳武利尤单抗治疗（3mg/kg，每2周给药一次）与标准治疗多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）的疗效，直到疾病进展或出现不可耐受毒副反应。完成初步分析后，多西他赛组中未见生存获益的患者可交叉进入纳武利尤单抗组进行治疗。两项试验的主要终点均为总生存（OS）。众所周知，总生存期（OS）被广泛接受作为评价抗癌药物治疗效果的金标准。既往也发布过肿瘤免疫治疗长期生存随访数据，比如CA209-003 I期临床研究表明接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者五年生存率为16%，远超对照组化疗的五年生存率。但这一次更为特别，因为这是首个免疫治疗在该治疗群体中的大样本III期临床5年研究数据。相比I期临床研究，III期临床研究是药物治疗作用的确证阶段，入组的患者数量更多，代表性更强，依据更充分。对CheckMate 017及CheckMate 057两项随机III期临床试验进行汇总分析旨在评估纳武利尤单抗在大样本晚期经治鳞状和非鳞NSCLC患者中的长期疗效与安全性。该五年汇总分析是目前肿瘤免疫治疗随机III期临床试验中报道过的随访时间最长的数据，同时提供了纳武利尤单抗治疗应答对长期总生存（OS）结果的影响。✨ 所有接受纳武利尤单抗治疗的患者中，还有13.4%的人治疗五年后仍然存活，而接受多西他赛化疗的患者五年后仍然存活的只有2.6%（图1）。其中，鳞癌患者五年OS率为12.3%，化疗的五年OS率仅为 3.6%；非鳞癌患者五年OS率为14.0%，化疗的五年OS率仅为2.1%。不管鳞癌患者还是非鳞癌患者，使用纳武利尤单抗治疗的患者生存时间超过5年的概率是化疗的5倍。
图1 纳武利尤单抗用于晚期经治NSCLC患者的五年总生存期汇总分析
✨ 所有接受纳武利尤单抗治疗的患者中，五年的无进展生存率（PFS）达到8.0%，化疗的PFS率为0%，8%接受纳武利尤单抗治疗的患者超过5年没有发生病情进展，达到了临床治愈，但是化疗组的患者全部在5年之内出现了病情进展；纳武利尤单抗的客观缓解率（ORR）达到19.7%，化疗的ORR为11.2%；纳武利尤单抗的中位持续缓解时间（DOR）为19.9个月，化疗的DOR仅为5.6个月（图2）。
图2 纳武利尤单抗用于晚期经治NSCLC患者的五年无进展生存期和持续缓解时间汇总分析
✨ OS亚组分析显示，相比化疗，不论性别、体力状况评分高低、肺癌亚型以及PD-L1表达程度，所有接受纳武利尤单抗治疗的患者五年生存都有显著获益（图3）。特别要指出的是，对所有PD-L1＜1%的患者，接受纳武利尤单抗治疗的五年OS率为8.0%，化疗的五年OS率仅为2.0%；中位OS从7.8个月提升到9.7个月（图3）。清晰的显示出纳武利尤单抗给PD-L1＜1%的这部分患者带来的独特益处。即不管患者PD-L1表达如何，肺癌患者都可以在二线使用纳武利尤单抗中获得生存获益，患者可无需检测PD-L1的表达情况。
图3 纳武利尤单抗用于晚期经治NSCLC患者的五年总生存期亚组汇总分析✨ landmark分析显示，随访五年时有8%的患者没有发生疾病进展，对纳武利尤单抗产生应答的患者中，仍然有32.2%的患者还在持续应答中。在第2年和第3年未发生疾病进展的患者，其在5年时无疾病进展的可能性分别为60%和78%，5年时仍存活的可能性高达82%和93%；第4年未发生疾病进展的患者，5年时无疾病进展及仍存活的可能性分别高达88%和100%（图4）。而接受化疗的患者在5年时都出现了疾病进展。即患者使用纳武利尤单抗治疗时响应时间越长，患者越是可以获得长期的生存获益。
图4 纳武利尤单抗用于晚期经治NSCLC患者长期生存因素的landmark界标分析
这里简单介绍下什么是landmark分析方法，研究者为了了解接受纳武利尤单抗治疗和多西他赛化疗的群体中，不同的响应类型与患者的长期生存获益之间有什么样的关系？就定义一个“界标”，规定在这个时间点之前死亡的患者不纳入后续分析，在界标时间点之后响应的患者也不纳入后续的分析就能有效减少偏倚。这样一来，试验组和对照组就可以在公平的条件下比拼治疗效果了。研究中还发现，接受纳武利尤单抗治疗存活5年的患者中有10%在停药且没有进行后续治疗的情况下未发生疾病进展，这进一步证实了纳武利尤单抗治疗的长期有效性及持续作用。这也恰恰是免疫治疗的优势所在，一旦纳武利尤单抗松开了肿瘤对免疫细胞的抑制，由于免疫系统的记忆功能，患者即便是停药，被激活的免疫系统仍然可以持续对肿瘤进行控制，患者可以长期生存，有望达到临床治愈。还有一个值得关注的现象，那些从纳武利尤单抗治疗中获益的患者，即使最终病情进展，相对于化疗而言，恶化速度也比较缓慢。只要治疗后患者的病情保持稳定就有望长期获益，这在一定的程度上颠覆了传统肿瘤疗效评价方式。也就是对于一些病情进展的患者，使用后续治疗做一下助攻，免疫治疗仍可以再次发挥对肿瘤的压制作用。总之，相比于多西他赛化疗，患者从纳武利尤单抗治疗中获得的益处更持久。✨ 安全性方面，接受纳武利尤单抗治疗的患者，其安全性与既往报道的NSCLC二线治疗研究结果一致，在长期随访中未发现新的安全不良事件，也没有任何迟发性的3级以上不良事件发生。总之，五年生存随访结果再次展现了纳武利尤单抗的“超长待机”能力，其表现经受住了大样本量的检验，确证了纳武利尤单抗在二线治疗NSCLC中毋庸置疑的实力，为纳武利尤单抗成为EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌二线标准治疗再添新证。广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙教授表示：“此次公布的CheckMate 017/057五年总生存数据是肿瘤免疫治疗在晚期NSCLC中第一个、也是随访时间最长的大样本III期临床研究数据，结果显示接受纳武利尤单抗治疗的患者五年总生存率是化疗的5倍，部分获益患者在停药且无后续治疗的情况下未出现疾病进展，这不但确证了纳武利尤单抗优于传统治疗的疗效优势，同时也证实了患者在停药后依然能够持续获益，生存时间和生存质量得到了双重提高。期待在即将召开的CSCO年会上，我们能够看到CheckMate 078 两年随访数据同样给中国患者带来持续获益。”二纳武利尤单抗在NSCLC一线治疗和新辅助治疗领域捷报频传，初现成效以纳武利尤单抗为基础的治疗已经在多项临床研究中证实可为患者带来持久获益，除了单药用于二线NSCLC治疗外，纳武利尤单抗在联合治疗方面也展现出令人期待的研究成果，包括新辅助和一线治疗在内，有望为各线肺癌患者带来长期生存获益。
一线治疗
近日公布的CheckMate 227临床研究Part 1a的结果首次证实了在晚期NSCLC患者一线治疗中，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗能够给患者带来显著的生存获益。IO联合IO的疗效优于化疗，“无须化疗”的方案既带来了生存获益，又减少了副作用，IO+IO双免疫联合治疗有望成为首个为晚期NSCLC患者带来“无须化疗”一线治疗的方案，重塑肺癌一线治疗新格局。CheckMate 227 Part 1a的研究数据即将在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布，拭目以待。
新辅助治疗
今年ASCO公布了几个最具代表性的免疫新辅助治疗的研究结果，进一步明确了免疫治疗能够给早期肺癌和局部晚期肺癌患者带来获益，达到肿瘤降期并接受手术，让免疫治疗更早应用到肺癌患者的前景令人期待。CA209-159研究证实了纳武利尤单抗单药用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的长期安全性，2年无复发生存率(RFS)达69% ；NADIM研究证实了纳武利尤单抗联合化疗用于可切除ⅢA期NSCLC患者新辅助治疗的有效性和安全性，主要病理缓解率（MPR）高达83%；NEOSTAR研究证实了纳武利尤单抗单药或者纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的有效性和安全性，总体MPR为25%。
纳武利尤单抗全面引领肺癌免疫治疗格局，未来可期
自从PD-1抑制剂问世以来，免疫治疗红遍了世界每一个角落，作为全球首个同时也是首个在我国获批的PD-1抑制剂，纳武利尤单抗更是备受瞩目。凭借其在NSCLC二线治疗，一线治疗以及新辅助治疗领域的卓越表现，纳武利尤单抗有望成为肺癌免疫治疗领域中的领导者。目前，纳武利尤单抗已在全球获批17项适应症，涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种，并将继续在多瘤种中开疆拓土，强势推进。作为现代医学史上覆盖最广泛的癌症治疗方法之一，纳武利尤单抗已在全球超过65个国家及地区获批，超过30万患者获益。
责任编辑：觅健科普君
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