靶向治疗与免疫治疗已经成为21世纪癌症治疗的新模式！近几年，作为新药研发大国的美国不仅有新药获批，在已获批的靶向药及免疫治疗药物扩展新适应症上也下足了功夫。同样，中国在癌症免疫治疗及靶向治疗方面也取得了突出的成绩，国内外获批的靶向药物和免疫治疗药物有很多，下面小编按照作用靶点，将国内外已上市或者重点在研究的靶向药归为以下的这几类，供大家参考，希望能给您带来一些指导价值。
PD-1（程序性死亡受体-1）主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。
但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。
PD-1抑制剂是一种通过基因工程改造的人源化单克隆抗体，靶向细胞表面的PD-1，可以阻止免疫细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1或PD-L2的结合，解除免疫抑制，恢复免疫功能进而杀伤肿瘤。
目前，国内外共上市6种PD-1抑制剂，其中国内企业生产的共有3种。
PD-1可表达在T细胞表面，而PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与 T细胞上的PD-1结合，抑制 T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。
PD-L1抑制剂与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，可阻断PD-L1和PD-1结合，解除免疫限制功能的T细胞可以对肿瘤细胞识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。
CTLA4或CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4），也称为CD152（分化簇 152），是一种蛋白受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA4是免疫球蛋白超家族的成员，其由活化的T细胞表达并将抑制信号传递给T细胞，可以抑制免疫细胞杀伤肿瘤。
目前获批的CTLA-4抑制剂仅有伊匹单抗，是一种重组人类单克隆抗体，它与细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA-4)结合，阻断CTLA-4与配体的相互作用，恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。而伊匹单抗通常与纳武单抗联用。
以上几类药物属于免疫检查点抑制剂，但是也有对应的生物标记物预测治疗效果。目前，PD-L1、MSI和TMB被广泛使用。
除上述免疫检查点抑制剂外，还有另外一类单抗抗癌药，属于抑制肿瘤血管生成的药物。但是，这类药物针对的是肿瘤细胞表面的单个靶点。例如，帕尼单抗和西妥昔单抗靶向于表皮生长因子受体EGFR；贝伐单抗和雷莫芦单抗是一种人血管内皮生长因子受体的拮抗剂。
EGFR（表皮生长因子受体）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，通路活化后影响细胞的增殖、分化、信号的传导、血管的形成、细胞凋亡的抑制等诱导癌症发生。通常发生于肺癌，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。
EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。
其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变，T790M突变是一、二代靶向药耐药后经常发生的突变类型。
非小细胞肺癌的EGFR靶向药
该基因最早发现于间变性大细胞淋巴瘤，因此得名ALK（间变性大细胞淋巴瘤激酶)基因，ALK基因可激活多个细胞内信号通路，从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。ALK基因常见的致病性突变为基因重排，EML4-ALK是主要的融合形式。ALK基因融合在非小细胞肺癌患者亚群中常出现，占比5%，ALK突变被称为“钻石突变”，可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会。
非小细胞肺癌的ALK靶向药
ROS1为原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员之一，在多种肿瘤细胞系中高度表达。ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，当ROS1基因与其他的基因发生融合，即通常意义上的“突变”，就会造成一个新的基因，这个基因能够驱动肿瘤的发生。克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物，用于非小细胞肺癌。美国获批，中国获批。版的CSCO指南中，ROS1融合基因阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗中，克唑替尼获得了Ⅰ级推荐。另外，不限癌种的靶向药恩曲替尼也能靶向ROS1，目前正在日本接受审查，作为ROS1融合阳性非小细胞肺癌的潜在治疗方法。
非小细胞肺癌ALK靶向药MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一，一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突变共存。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。目前在NCCN指南中，MET靶点被列为克唑替尼的潜在靶标。
非小细胞肺癌MET靶向药
KRAS是人体中发现的第一个致癌基因，但发现至今近40年，却一直没有有效药物，因此曾被称为“不可成药”的基因突变。KRAS突变一直是癌症患者的魔咒，非小细胞肺癌检出率13%，结直肠癌为占了3%，在全部癌种中检出率为（1-3%），至今无靶向药获批。如果结直肠癌检出KRAS基因突变，要禁止使用西妥昔单抗和帕尼单抗。在ACSO大会上，一个代号为AMG 510的靶向药吸引了众多关注，可特异性、不可逆地抑制KRAS G12C突变。对抗KRAS G12C阳性晚期非小细胞肺癌患者的有效率达到50％，在10名可评估的NSCLC患者中，5名患者发生部分应答，疾病控制率更是高达为100%。
RET是个原癌基因，与人类多种肿瘤的发生密切相关。RET融合在非小细胞肺癌中的发生率为1-2%，与其他肺癌常见突变（如ALK、RAS或EGFR）不同，RET突变患者未从靶向治疗中获益。通常只有选择化疗，如果病人的病情恶化，选择的方法就不多了。9月6日，FDA授予在研药物LOXO-292突破性疗法认定，用于治携带RET突变的非小细胞肺腺癌（NSCLC）与甲状腺髓样癌（MTC）患者。ASCO大会公布了RET抑制剂BLU-667治疗初治或经治RET融合晚期非小细胞肺癌患者的疗效，48例患者的疾病控制率为96％，其中许多患者的反应持续时间较长。此外，也可以选择多激酶抑制剂如凡德他尼、卡博替尼与仑伐替尼等治疗，但并未有任何针对RET的靶向药正式获批。人表皮生长因子受体2（Her-2）属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员，分别是ERBB1、ERBB2、ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我们熟知的EGFR；ERBB2，就是Her-2。
HER2基因突变是乳腺癌和胃癌常见的致癌驱动基因，还可见于其他肿瘤，包括肺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌等。
乳腺癌、胃癌HER2靶向药
乳腺癌易感基因(BRCA)是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1/2基因是评估乳腺癌、卵巢癌和其他相关癌症发病风险的重要生物标志物，也是影响患者个体化治疗方案选择的生物标志物，所以BRCA检测具有重要的临床意义。
研究显示，有BRCA1基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%～85%和15%～45%，有BRCA2基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%～85%和10%～20%。BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者可以采用PARP抑制剂进行治疗。另外，PARP抑制剂在小细胞肺癌和胰腺癌治疗中也取得了较好的临床结果。
卵巢癌、乳腺癌BRCA靶向药
CDK4/6抑制剂是近j几年里冉冉升起的抗癌“神药”，正在迅速改变激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HR 、HER2-)晚期乳腺癌的治疗格局。
周期蛋白依赖性激酶4/6是一类丝/苏氨酸激酶，与细胞周期素D结合，调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中，都存在“cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其干预成为一种治疗策略，CDK4/6也因此成为抗肿瘤的靶点之一。
目前，CDK4/6抑制剂主要在乳腺癌治疗中取得了突破性进展，也获批了多种药物。
乳腺癌CDK4/6靶向药
BRAF 是人类最重要的原癌基因之一, 大约8% 的人类肿瘤发生BRAF 突变。其在黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和NSCLC中的突变率不一，BRAF 绝大部分突变形式为BRAFV600E 突变。该突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要, 是抗黑色素瘤等V600E 突变肿瘤的有效作用靶标之一。
目前已发现两大类BRAF 抑制剂,一类是广谱的RAF 激酶抑制剂, 对RAF 各亚型、其他激酶如KIT、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 等也有抑制。主要为索拉菲尼 (sorafenib)为代表的多靶点激酶抑制剂。另一类是BRAFV600E 抑制剂, 对BRAF尤其是BRAFV600E 有很高的抑制活性, 目前上市的有威罗菲尼和达拉非尼等。
黑色素瘤BRAF靶向药
虽然NTRK基因融合是一个广谱的癌症驱动基因，在几乎所有癌症中都有表达，但又是非常罕见的，仅在<1％的恶性实体瘤患者中检测到。NTRK基因融合是由于染色体变异，导致NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）与另一个不相关的基因融合在一起。
TRK融合蛋白是NTRK融合基因异常表达的产物，将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。NTRK融合癌可以发生在人体的任何部位，可以出现在所有实体肿瘤中。虽然出现概率较低，但是一经检测到融合突变，靶向治疗有效率非常高。
靶向NTRK——全部实体瘤以上我们介绍的很多靶向药都是针对单个靶点的抗癌药物，而另外一种被广受好评的是针对多个靶点的，好处就是能够抑制多条信号通路，有多个抗肿瘤途径。多靶点药物治疗，可使药物同时作用于多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，增强抗肿瘤效果。
最为熟知的就是索拉菲尼，它是第一个用于肿瘤治疗的多靶点激酶抑制剂，能抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，同时可以抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF-β、KTI、FLT-3等多种受体的酪氨酸激酶活性，因此具有双重抗肿瘤作用。
随着多靶点药物发现技术的不断成熟，已经有越来越多的多靶点药物进入临床应用，治疗多种不同的癌症。
现在，许多国内药企的靶向药及免疫治疗药物也纷纷上市，并且也有很多昂贵的靶向药进入医保或者有赠药政策，这些都受惠于国家利好政策。
我们期待更多药物为肿瘤患者带来新的治疗选择，也相信随着医学研究的日益进步，假以时日，癌症会渐渐变得不再可怕！
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