线粒体作为细胞中最为重要的细胞器之一，高度参与了细胞的能量和物质代谢以及涉及多种信号转导途径。将近一个世纪前，德国医生Otto Warburg发现肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下也更倾向于利用糖酵解的途径来获取能量，这一现象后来被称为Warburg效应【1】。Warburg提出导致这一现象的原因是由于肿瘤细胞线粒体的功能异常，并大胆预测这是肿瘤发生的诱因【2】。在之后的几十年中，新的研究确实在肿瘤细胞中发现了线粒体DNA拷贝数的降低以及线粒体基因的突变【3】。但也有越来越多的研究表明，肿瘤的发生发展不但需要氧气参与氧化磷酸化，更需要功能正常的线粒体【4，5】。而这些看似矛盾的结论更加表明线粒体在肿瘤发生发展的过程中发挥了复杂的作用。
近日，南开大学生命科学学院/南开大学药物化学生物学国家重点实验室陈佺教授/朱玉山教授课题组在Nature Communications发表了题为The SIAH2-NRF1 axis spatially regulates tumor microenvironment remodeling for tumor progression的研究论文，报道了肿瘤组织中线粒体功能异质性的形成机制，并揭示了其在肿瘤微环境重塑以及肿瘤组织异质性中的关键作用。
研究发现肿瘤组织中存在氧分布的异质性，进而导致了线粒体分布的异质性。进一步研究表明，低氧能够抑制多种核编码线粒体基因的转录表达，从而抑制线粒体新生。临床数据也表明在低氧的肿瘤组织中核编码线粒体基因的表达受到明显抑制，同时伴随着患者生存期的显著降低。深入的机制分析发现，低氧通过激活泛素连接酶SIAH2，促进转录因子NRF1的泛素蛋白酶体途径降解，从而下调核编码线粒体相关基因的表达并抑制线粒体活性。这一过程加速了肿瘤代谢重编程，促进了肿瘤相关巨噬细胞的极化。另一方面，低氧环境下NRF1的降解会导致其下游靶基因FADD的转录降低，从而增强肿瘤细胞抵抗凋亡的能力。当抑制肿瘤组织内NRF1的降解时，肿瘤相关巨噬细胞的极化则受到抑制，肿瘤细胞更易于凋亡且得不到及时清除，进而能够引起肿瘤组织的继发性坏死，破坏肿瘤组织。
总之，该研究提出了肿瘤线粒体异质性导致肿瘤异质性的概念，阐述了基于肿瘤组织中氧分布的不同而造成的线粒体异质性形成的分子机制，以及其在肿瘤免疫反应中的作用。同时此项工作也提示SIAH2-NRF1通路可作为一个潜在的治疗靶点，以增强肿瘤细胞凋亡敏感性以及重启抗肿瘤免疫反应。
本论文的第一作者是助理研究员马彪和博士生程洪成。马彪、朱玉山教授和陈佺教授为本文的通讯作者。
原文链接：
/articles/s41467-019-08618-y
制版人：珂
参考文献
1 Liberti, M.V. and Locasale, J.W. () The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? Trends in biochemical sciences 41, 211-218
2 Warburg, O. (1956) [Origin of cancer cells]. Oncologia 9, 75-83
3 Reznik, E., et al. () Mitochondrial DNA copy number variation across human cancers. eLife 5
4 Weinberg, F., et al. () Mitochondrial metabolism and ROS generation are essential for Kras-mediated tumorigenicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107, 8788-8793
5 Viale, A., et al. () Oncogene ablation-resistant pancreatic cancer cells depend on mitochondrial function. Nature 514, 628-632
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