文章来源：中华结核和呼吸杂志, ,39(10): 753-754
作者：刘又宁
版美国感染病学会(IDSA)与ATS联合制定的医院获得性肺炎(HAP)诊断与治疗指南中明确反对用替加环素治疗不动杆菌属所致的HAP，虽然证据不多(low－quality evidence)，但却是强烈推荐(strong recommendation)。
鉴于IDSA与ATS在全世界的权威性，此结论性意见必将在各国产生不可估量的影响，随之而来的将是激烈的争论。笔者愿在虚心学习的基础上，结合自己浅薄的学识、研究结果与临床实践来谈谈对这一命题的看法，并希望能对读者们有所启发，或竖起一面靶标供大家批评。
众所周知，感染性疾病致病原组成与耐药性随国家和地区的不同会有很大的实质性差别，除非两个国家细菌流行情况与抗感染用药习惯十分相似，否则绝不能照搬或沿用另一国家的指南。何况像中国这样地广人众的国家，即使在自己国家内，不同地区、不同医疗机构也会有很大差别，更不可能都要求他们完全参照美国指南了。
基于以上原因，我从两方面来回答这一问题：一是上述结论根据是否充分确凿，也就是说在美国若用替加环素来治疗不动杆菌所致的HAP，是否就一无是处？二是因中、美两个国家的巨大差别，我国医务工作者应怎么看待上述指南？是坚决照办，还是灵活执行，或是完全不受其约束。
一、否定替加环素对不动杆菌属所致HAP的治疗作用根据不足
首先要说明，在美国，替加环素也尚未被批准应用于HAP，如医生们选择应用，与中国同样属于超说明书用法，只不过美国医疗管理机构有关规定更加宽松，赋予了医生们更大的权力。另外，不能忽略的是，在美国已有黏菌素类供选择(Polymyxin B与Colistin)，一般来说此两种药物对不动杆菌比替加环素更敏感。即使是这样，彻底否定替加环素治疗不动杆菌所致HAP的理由也不够充分。上述指南否定替加环素的根据主要来自2篇论文，其中1篇刊于Diagn Microbial Infect Dis[]，是一项多中心、随机、双盲对照研究，观察替加环素与亚胺培南对各种病原所致HAP的疗效，主要结果是总病死率无差别，但治愈率亚胺培南组更高。945例中鲍曼不动杆菌亚组只有67例，替加环素与亚胺培南对HAP的治愈率分别为90.0%(9/10)和70.6%(12/17)，两组无差别；呼吸机相关性肺炎(VAP)分别为57.1%(12/21)和94.7%(18/19)，后者更高。此项研究中有71.6%的不动杆菌被替加环素成功清除。另1篇来自台湾的报道似乎稍有说服力[]，294例HAP均为多药耐药鲍曼不动杆菌引起，在84对成功配对分别接受黏菌素与替加环素治疗组中，替加环素组病死率更高(分别60.7%和44.0%)，但肾功能障碍在黏菌素组更多见。作者认为台湾地区在敏感性试验结果未知的情况下，选择替加环素可能比黏菌素风险大。本研究中鲍曼不动杆菌对黏菌素全部敏感，但仅有22例做了替加环素的药敏试验，其中只有MIC>2 mg/L组的病死率大于黏菌素组(10/12和37/84，P＝0.01)，而MIC≤2 mg/L组无差别(4/10和37/84，P＝0.81)。作者认为替加环素之所以病死率高是与体外药敏试验结果不理想有关。
笔者认为，仅凭如上证据远不能完全否定替加环素对鲍曼不动杆菌所致HAP的治疗价值。在我们发表的Meta分析中比较了替加环素与对照组治疗多药耐药鲍曼不动杆菌的疗效[]，全部1 119例的总病死率无差别，但在替加环素与黏菌素比较的亚组中(共404例)，替加环素病死率高。就有研究结果表明，按现有说明书的用量，替加环素对VAP的疗效不如亚胺培南，但当剂量加倍后二组就无差别了[]。可能考虑到这一点，新指南更强调当有其他选择时，反对用常规剂量的替加环素治疗不动杆菌属所致的HAP。制定者们也意识到目前证据仍是低质量的，但却是"斩钉截铁"般地否定替加环素用于治疗不动杆菌属所致的HAP。至于是否体外敏感时可考虑选用，以及增加剂量与联合其他药物后会怎样，该指南没有涉及。至于指南中提到避免潜在损害(potentially harmful)，我不知道具体指什么。若是指耐药性增加与脏器毒性，已证明黏菌素类同样存在，甚至更严重。对于多药耐药不动杆菌，如忽略替加环素的应用，黏菌素一定用量激增，其结果可能比二者都用更令人担心。
二、在中国以替加环素为基础的联合方案是治疗鲍曼不动杆菌所致HAP不可缺少的重要选择
中国与美国有以下4点主要不同：(1)HAP致病原以非发酵菌为主(美国MRSA常是首位)，其中鲍曼不动杆菌最常见；(2)我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药比美国严重的多；(3)黏菌素类在我国至今尚未获重新批准；(4)在治疗不动杆菌等多药耐药革兰阴性杆菌严重感染时，我们提倡联合用药，包括替加环素、多黏菌素及碳青霉烯类等均可作为基础药物，尽量减少单用其中某一种药物。
读者们只有明白了以上4点，自然就能理解替加环素在我国用于治疗HAP的重要性。常用治疗多药耐药不动杆菌感染有三个主要联合方案：(1)以碳青霉烯类为主(一般要求MIC≤16 μg/ml)；(2)以黏菌素为主(也有耐药的菌株，且我国尚无药)；(3)以替加环素为主。对于个别严重耐药又威胁生命的感染，也有上述3种药联合应用的个案。我们虽然提倡联合用药，但也不排除敏感性很高的菌株所致感染单药就可治愈。基于以上原因，在我国替加环素主要用来治疗多药耐药不动杆菌感染，特别是HAP，在临床上也取得了较好的疗效，有时也是抢救患者生命的唯一手段。
不可否认，当前替加环素用来治疗HAP在我国还有许多问题。一是尚未批准该适应证；二是不够敏感的细菌要加大剂量，这样就造成既超说明书规定的适应证又超剂量的"双重违规"；三是国内外目前尚未确定替加环素的折点，国内体外药敏检测开展也不够普及；四是因大量应用可能造成耐药性迅速增加，故需密切监测，且应采取相应措施。
笔者多年来一直在强调，感染性疾病地区间病原学差异极大，切不可照搬国外指南。循证医学分级也不可绝对化，中国C级的研究可能要比国外A级研究借鉴意义更大，如片面强调Grade分级，国内有价值的文献很难入选，因而得出的结论往往是错误的。美国专家们也不完全迷信Grade分级，在美国新指南中低级证据、强推荐随处可见。踏踏实实在国内真正做些有参考价值的研究，比急于照抄国外指南更有意义。
另外，先进国家的权威指南也会有考虑不周之处：与版相比[]，版所有参与制定者一致彻底否定了医疗相关性肺炎(HCAP)这一概念，至于早发、晚发HAP也基本被否定。而笔者在十年以前，根据我们研究结果及后来文献报道就提出这两个概念不适合中国国情。
参考文献（略）
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