浙江大学医学院附属第二医院 呼吸科 吴晓虹 邱园华
【病史概述】
孙某，女性，52岁，既往体健，不吸烟。
体检发现肺结节，随访。
-08-02 PET-CT：右肺下叶类圆形结节，大小2.4×1.9 cm，双肺散在分布小病灶0.5 cm，SUVmax10.2，边缘毛糙，牵拉临近胸膜，异常放射性浓聚。
-07-26 术前行头颅MRI，未发现脑转移灶。
【首次活检】
-12-28 至上海市某医院就诊，行“胸腔镜辅助右肺楔形切除活检术”。
-01-08 病理示：
右上肺腺癌（中-低分化）最大径1.4 cm；
右中肺结节腺癌（中-低分化，部分为乳头型）最大径1.2 cm；
右下肺结节腺癌（中-低分化，部分为乳头型）最大径1 cm。
初步诊断：
pT4N0M0，IIIa期，腺癌。
建议患者行辅助化疗，患者拒绝，予中药治疗。
-08 出现腹部疼痛，呈胀痛，疼痛程度无法形容，伴少量咳嗽咳痰，痰白。
上腹部CT示：右肝后段占位，考虑转移瘤，腹腔多发淋巴结肿大，大网膜多发转移瘤、腹水。
胸水脱落细胞示：右侧胸水涂片找到少量腺癌细胞。
【一线治疗方案】
原手术标本行EGFR检测提示21 L858R突变。
治疗方案：埃克替尼125 mg tid。-12-20，-7-11予奈达铂针50 mg腔内化疗1次，深部热疗1次。
开始治疗时间：-12-14
PFS：9个月
疗效评价：
-07 患者自觉腹痛反复。
-09 腹痛加剧，遂至上海市肺科医院就诊，查胸水提示腺癌。
-09-28 ECT示：左侧髂骨骨转移性病变可能。
诊断：肺腺癌，cT4N2M1c，IVb期。
【二次活检】
-10 胸腔穿刺 胸水引流，胸水标本EGFR基因检测提示Exon 21 L858R、Exon 20 T790M突变。
【二线治疗方案】
治疗方案：入组国产三代EGFR-TKI临床试验80 mg qd
开始治疗时间：-11-11
疗效评价：
服药1个月后：
右肺底：
肝脏：
大网膜：
-03-15 CT示：肝右叶下级团块占位，较前片病变增大，恶性肿瘤考虑，转移可能，请结合临床。
右肝病灶：
总体疗效评估：
【第三次活检】
右肝占位穿刺病理：
免疫组化：TTF-1（ ）、NapsinA（ ）、ALK（D5F3）（-）、ROS1（-）、PD-L1（-）、Hepatocyte（-）、Glypican-3（-）。
（肝脏穿刺）低分化癌，符合肺腺癌转移。
【后续治疗】
治疗方案：开始服用奥希替尼80 mg qd 治疗，右肝进展病灶行体部立体定向放疗（SBRT）。
开始治疗时间：-03-20
疗效评价：SD
专家点评
董宇超教授
第二军医大学附属长海医院
呼吸与危重症医学科副主任
多项III期随机临床研究均证实，存在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线EGFR-TKI治疗，与传统的含铂双药的标准化疗方案相比，可明显改善患者的客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）。但是大部分晚期NSCLC患者初始应用一线EGFR-TKI治疗9～11个月后会出现获得性耐药。针对常见耐药机制T790M 突变，第三代EGFR-TKI奥希替尼通过AURA系列研究的可靠数据，成为EGFR-TKI耐药后T790M突变晚期NSCLC患者二线治疗的标准选择。
本例患者首次活检并基因检测显示EGFR 21 L858R突变，一线应用埃克替尼治疗，研究数据显示PFS略短，但符合L858R突变的临床特征。二次活检提示，Exon 21 L858R、Exon 20 T790M突变阳性，入组到国产三代EGFR-TKI临床研究中，治疗4个月后肝右叶出现新发转移灶，总体评价进展，随即出组，与以往奥希替尼临床研究数据相比，疗效欠佳。随后，基于奥希替尼的临床研究结果及指南推荐，患者后续换用奥希替尼联合局部放疗，目前疗效稳定，仍在随访观察中。
国内外共识/指南均强调对于EGFR-TKI耐药患者应先行组织活检，血液检测可作为有效补充，明确EGFR、ALK、ROS1等基因状态。当前，对晚期NSCLC患者进行组织活检来测定 EGFR 或ALK基因的状态亦或是不同的组织分型已经是临床诊疗的重要依据，能够帮助医生准确掌握患者的基因突变情况，为患者选择最合适的个体化靶向治疗。
该病例最大的亮点是每次疾病进展都有再次活检的组织学依据及基因检测来指导治疗方案的调整，保证了患者获得确切的治疗获益。但是外科手术的指征把握不够严格，并且没有在术后进行基因检测，在一定程度上延误了治疗时机。同时，在埃克替尼治疗7个月出现腹痛时，可能提示已有进展，如果尽早评估，可能能够延缓骨破坏的出现。
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