综述 | 膀胱癌精准化新辅助化疗研究进展

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综述

膀胱癌精准化新辅助化疗研究进展

李云云 王自勇 韦海荣 詹辉 王海峰 王剑松

摘要

根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）是肌层浸润性膀胱癌（muscular invasive bladder cancer，MIBC）患者的标准治疗，术后5年总生存率仅约50%，而术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）提高了患者的总生存率。虽各指南均推荐行NAC，但部分患者对NAC无治疗反应，不能从中获益。采用NAC治疗反应的筛选方法对行NAC的患者是否受益进行识别，是实现个体化、精准化治疗的关键所在，但在临床实践中目前尚无一种可靠的筛选方法。本文将对膀胱癌精准化NAC及NAC反应的筛选方法进行综述。

概述

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）联合根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）是肌层浸 润 性 膀 胱 癌（muscular invasive bladder cancer，MIBC）的标准治疗方式，欧洲泌尿外科学会（EAU）、美国泌尿外科学会（AUA）、美国临床肿瘤协会（AS⁃CO）等指南均推荐临床分期为cT2～T4aN0M0期患者先行NAC。NAC可使患者5年总生存（overall survival，OS）率提高5%［1］，约28.6%患者可达到病理完全缓解（pathologic complete response，pCR），即pT0N0M0期，死亡和复发风险可分别降低 26%和 51%［2］。但NAC最主要局限之处，是对化疗无应答或化疗无效的患者造成错失手术时机，导致肿瘤进展或转移。因此，精确筛选化疗应答者至关重要，但目前尚无准确的筛选方法，这也是近年来NAC成为备受关注的研究热点的原因。本文将对膀胱癌精准化NAC及NAC反应的筛选方法进行综述。

01

NAC的人群筛选

1.1 化疗方案及适宜条件

膀胱癌NAC方案主要为吉西他滨+顺铂（GC）方案及甲氨蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂（MVAC）方案，而哪种方案更优尚存争议。Okabe等［3］研究发现，上述两种方案虽对总体预后无显着性差异，但临床分期中T2期患者使用GC方案生存获益更多，而T3期患者则为MVAC方案，但差异无统计学意义，化疗方案对不同临床分期的疗效有待进一步研究。其中顺铂的适用性，是筛选行NAC 患者的首要因素。符合以下至少一项条件的患者不适合行 NAC：1）世界卫生组织（WHO）或美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为2分，或卡氏（Karnofsky）体力状况评分为60%～70%；2）肌酐清除率<60 mL/min，相当于肾小球滤过率估计值<60 mL/min；3）2级以上听力损失；4）2级以上周围神经病变；5）纽约心功能分级（NYHA）Ⅲ级。不符合条件的患者建议直接行RC，而不是以顺铂为基础的NAC治疗方案［1］。

1.2 临床分期选择

临床分期为 cT2～T4aN0M0 期的患者推荐行NAC，但 Hermans等［4］研究表明，与单纯RC相比，行NAC的cT3～T4aN0M0期患者能获益更多，其5年OS率提高了19%，而cT2期患者仅为6%。Zargar-Shoshtari等［5］研究指出，发生淋巴结转移的MIBC患者同样可行 NAC。该研究评估 304 例在 RC 前行化疗的cT1～T4aN1～N3期患者，结果显示病理分期达pN0期患者占48%，Ho等［6］研究中pN0期患者高达55%。Galsky 等［7］进一步研究显示，在1 104例淋巴结转移的患者中，术前化疗联合 RC 与单纯化疗或单纯RC相比，5年OS率有显着提高（单纯化疗为14%、单纯RC为19%、术前化疗联合RC为31%）。以上研究表明，即使 MIBC 患者有淋巴结转移，NAC仍可能使其达到pN0期并提高生存率，但关键问题是如何识别出这些患者。

1.3 临床危险分层系统

Culp等［8］建立一个NAC危险分层模型，根据临床特点将患者分为高危组和低危组，高危组的入组标准为有肾积水、cT3b～T4a肿瘤和/或淋巴血管浸润、组织学呈微乳头状或神经内分泌特征，无上述特征则为低危组，该研究认为高危患者最有可能从 NAC中获益，并建议仅对高危患者进行NAC。von Rundstedt等［9］研究对这一模型进行了验证，在高危患者中，与单独行RC相比，RC前行NAC的患者术后从高风险转化为低风险的概率提高了1.2倍。Moschini等［10］研究还指出，结合临床分期、淋巴血管侵犯、组织学变异和肾积水等因素，可提高 NAC 的决策水平。Culp等［8］建立的模型为NAC提供了一个参考工具，但仅是进行了粗略的临床分类，并不能精确筛选化疗敏感患者。

02

生物标志物与分子分型

2.1 中性粒细胞与淋巴细胞比值

中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）也被认为是一种NAC筛选工具。Kaiser 等［11］研究发现，在NAC前至化疗第三个周期前，持续NLR>3患者的中位无病生存期（12.6 个月vs. 34.8 个月）和OS（19.4 个月 vs. 44.0 个月）均较NLR≤3患者更低，因此NLR≤3患者从NAC中获益更多。Buisan 等［12］研究将高NLR定义为 NLR≥2.5，低NLR 定义为NLR<2.5，开始 NAC 之前的 3 个月内低NLR 患者的OS期、肿瘤特异性生存（cancer-specificsurvival，CSS）期、无进展生存（progression-free survival，PFS）期以及肿瘤降期方面均表现出明显优势，进一步证实了低NLR有助于对NAC候选者进行更佳选择，而 NLR 升高情况下，早期行 RC 可能是合理选择。NLR廉价、简单、可重复，是值得推广的NAC 筛选工具，但仍需更大规模的前瞻性研究加以验证。

2.2 DNA损伤修复中的基因标志物

DNA 损伤修复相关基因，包括 ERCC2、ERBB2、ATM、FANCC、FGFR3等可作为筛选NAC应答的生物标志物。Van Allen 等［13］研究发现，ERCC2 是仅在化疗应答者中出现并富集的突变基因。而另有研究则发现，在无应答者中7%患者出现ERCC2突变，化疗应答者中则为40%，且发生ERCC2突变患者的OS更高，尽管ERCC2突变在应答者中更常见，但并不能排除非应答者［14］。

Plimack等［15］研究将行NAC治疗的MIBC患者分为2组，分别行MVAC和GC化疗方案。该研究中行MVAC化疗方案的应答患者中，87%患者至少存在一种基因（ATM、RB1和FANCC）突变，而无应答者中则无基因突变；行 GC 化疗方案的患者中同样得到证实，64%应答者出现一种或多种基因突变，而无应答者中仅占 15%。该研究结果表明，ATM、RB1 和FANCC 可成为NAC 应答的标志物。Lotan 等［16］研究对DNA修复基因（ATM、RB1、FANCC）、FANCC2、膀胱癌RNA分子亚型分别建立决策分析模型，证实了使用DNA修复基因作为生物标志物的策略以确定哪些患者应行NAC更具成本效益。

ERBB2 是一种细胞膜受体，与膀胱癌复发和转移相关。Groenendijk 等［17］研究显示，NAC完全应答者（达到 pT0N0 期）中有 24%发生ERBB2错义突变，非应答者中则无，说明ERBB2突变可完全用于NAC的应答筛选。Yang等［18］也证实，ERBB2突变只存在于 NAC 应答者中，支持 ERBB2 用于 NAC 的应答筛选。ERBB2对判断NAC是否应答有较高的准确性，ERBB2突变患者可认为对NAC有应答，但无ERBB2基因改变并不能排除对NAC 有应答，因为应答者中有一部分患者并无改变。同时，Yang 等［18］还发现，FGFR3同样可用于NAC 的筛选，在应答者中发现有49% FGFR3激活突变，而在非应答者中未观察到，提示FGFR3可作为NAC的筛选工具，但尚需进一步研究证实。

2.3 参与调节细胞凋亡的标志物

Bcl-2 是一种抗凋亡蛋白，可抑制细胞凋亡。Kiss等［19］研究对NAC患者的肿瘤标本行组织芯片分析发现，Bcl-2 过表达（定义为癌细胞的细胞质免疫反应≥10%）的患者中仅13%对NAC完全应答。Bcl-2过表达与NAC的应答差有关，这可能有助于鉴别NAC无应答者，从而避免过度治疗。Turker等［20］进行了更大样本的研究，却得出不同结论，认为Bcl-2既不是NAC应答的预测因子，也不是MIBC患者的预后指标。Bcl-2与NAC的关系存在相互矛盾的结论，未来仍需进行验证。

2.4 分子亚型

MIBC 主要有 UAC、MDA、TCGA、Lund 及 Seiler等［21］提出的基底型、管腔型、管腔浸润型和低紧密连接蛋白型的分子分型，NAC相关研究主要在MDA分型和Seiler提出的分型中进行。Choi等［22］将MIBC分为基底型、管腔型和p53样型（即MDA分型），研究其对NAC的应答，结果发现所有p53样型患者均耐药，而基底型和管腔型对NAC 均有应答，不过两者药物敏感性无显着性差异。但该研究发现，MIBC基底型的特征为鳞状细胞分化，与患者OS较低有关，NAC可能会使这些患者生存获益。

Seiler等［21］研究证实，MIBC基底型较管腔型、管腔浸润型和低紧密连接蛋白型患者，行NAC 后可降低病理分期和改善OS，因此建议MIBC基底型患者优先行 NAC。此外，MIBC 管腔型患者的生存结局最好，意味着 NAC 可能是不必要的。无论采用何种NAC方案，低紧密连接蛋白型预后最差，因此迫切需要对这部分患者采取新的治疗方案。管腔浸润型从NAC中获益有限，但对免疫检查点抑制应答最为敏感，提示对这些患者可行免疫治疗。

03

影像学检查

在NAC过程中，可通过影像学检查判断临床分期来反映NAC疗效。van de Putte 等［23］研究18FFDGPET/CT识别NAC应答的准确性，方法是对患者NAC前后行18FFDG-PET/CT 检查，再行RC，最后以 RC 标本的病理缓解为判定标准，该病理缓解定义为病理部分缓解（任何病理分期下降）和pCR（病理分期<ypT1N0期）。该研究结果发现，18FFDG-PET/CT 鉴别pCR的灵敏度为70%、特异度为71%，并且对肿瘤降期（部分缓解或完全缓解）的敏感度和特异度分别达83.0%和80.0%，18FFDG-PET/CT识别肿瘤降期的准确性较高，可用于临床分期为cN0期患者的应答监测及决定是否继续或终止 NAC，但对 pCR 鉴定的准确性较低，尤其是淋巴结转移的患者。Soubra等［24］类似研究表明，18FFDG-PET/CT在识别pCR方面的敏感度为78.5%、特异度为95.6%，识别化疗敏感与耐药的敏感度为83.0%、特异度为94.0%，说明18FFDG-PET/CT可用于判断NAC的应答。

04

结语

目前，对于膀胱癌 NAC 的应答仍无可靠的筛选方法，今后希望在生物标志物、基因表达谱等基础上联合临床、影像学研究等手段，形成一套准确的筛选体系，为NAC患者带来实际的生存获益。同时，可通过NAC的应答检测更多化疗敏感或耐药的相关标志物，发现新的治疗药物或治疗方案。

End

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引用本文：

李云云, 王自勇, 韦海荣, 詹辉, 王海峰, 王剑松.膀胱癌精准化新辅助化疗研究进展[J]. 中国肿瘤临床, , 46(22): 1177-1180.

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