本文原载于《中华骨科杂志》第10期
中华医学会骨科学分会及《中华骨科杂志》于5月启动"中国骨科大手术静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）预防指南更新"项目，并最终撰写新版指南。新版指南与老版本指南相比，在基础预防、物理预防及药物预防上均做出一些调整：基础预防加强了疾病的筛查，物理预防严格了滤网的使用，药物预防上更新了药物品种及应用特点，并对阿哌沙班和利伐沙班等药物进行了推荐。同时，新版指南再次强调，临床医生在骨科大手术后预防VTE时要权衡出血的风险与获益，并详细阐述VTE预防时机的相关问题。现对版《中国骨科大手术VTE预防指南》（以下简称为新版指南）的相关更新重点进行解读。
一、版指南对静脉血栓栓塞预防的影响
（一）人工全髋、全膝关节置换术后发生率下降
VTE包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），该两者是同一疾病在不同阶段、不同部位的表现。版指南推荐，需对骨科大手术后的VTE风险进行评估，并常规进行VTE预防。指南推广以来，骨科医生的VTE预防意识明显提高，术后VTE的预防工作有了很大的进展，极大的降低了我国VTE的发生率，由1990至7.0%~64%降低为至2.4%~6.49%[1,2,3,4,5,6]。这不仅减少患者住院日及医疗费用，而且降低了患者的痛苦指数和相关并发症的发生率，加快了术后快速康复进程。
临床医生除规范手术操作外，还应加强对基础预防措施重要性的认识，如正确使用止血带、术后抬高患肢、注重预防静脉血栓知识的宣教以及指导早期康复锻炼等均可降低术后VTE的发生风险。
此外，物理预防和药物预防在骨科大手术后VTE的预防中均发挥重要的作用。Ma等[7]关于抗凝药物的荟萃分析发现，Xa因子抑制剂（阿哌沙班和利伐沙班）对全膝关节置换术后VTE发生的预防效果较好。Zhang等[8]在一项间歇性充气加压装置在血栓预防中效果的前瞻性、随机对照研究中发现，与未使用间歇性充气加压装置相比，使用该装置可有效预防重症患者的VTE发生风险。
因此，对骨科大手术后患者积极进行VTE的联合预防，可有效防止下肢静脉血栓形成，减轻患者痛苦，值得临床推广应用[9]。
（二）对抗凝领域关注度的加强
人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）和人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是创伤较大的骨科手术，因其可引起静脉损伤、静脉血流停滞及血液高凝状态，所以它们本身就是VTE的高风险因素。鉴于此，骨科医生在手术时更加小心，动作精细、操作迅速，可降低VTE的发生风险。
VTE的发生风险有很多种，除手术以外，还包括年龄、高血压、糖尿病等其他一些风险因素。指南推荐对骨科大手术患者要进行全面、综合（结合心血管、内分泌等科）的预防，扩展了骨科医生的知识面，深化了综合治疗（患者教育、物理预防，药物预防以及相关科室的干预等）的观念。
二、Caprini风险评估指导临床更有实践性
基于PE和DVT对患者的危害，临床医生要对患者进行风险评估以便进行早期预防。新版指南在众多风险因素评估方法中，推荐使用版Caprini血栓风险因素评估骨科大手术后的VTE风险。该评估方式是基于临床经验和循证医学证据设计的一个有效且简单可行、经济实用的VTE风险评估工具，评估信息容易识别。Caprini风险评估的VTE风险因素评分分为1、2、3、5分项，每分项评分可累加；临床应用时，应权衡抗凝与出血风险后进行个体化预防。根据Caprini评分情况分为低危、中危、高危和极高危四个等级。
骨科大手术患者评分均在5分以上，属于极高危人群[10]。针对极高危人群，应采用药物预防加物理预防的方式进行处理。药物预防应充分权衡患者血栓风险和出血风险利弊，合理选择抗凝药物；物理预防一般使用足底静脉泵、间歇充气加压装置及梯度压力弹力袜等促使下肢静脉血流加速，降低下肢DVT形成风险。
出血风险可根据美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）第9版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》（ACCP-9）中的出血评估模型进行评估[11]，凡带有以下风险因素的患者，都可视为出血风险高的患者：
1．一般风险因素：
①活动性出血，既往大出血病史，已知、未治疗的出血性疾病；②严重肾功能或肝功能衰竭；③血小板减少症；④急性卒中，控制不佳的系统性高血压；⑤腰椎穿刺、硬膜外或椎管内麻醉前4 h至麻醉后12 h；⑥同时使用抗凝、抗血小板或溶栓药物。
2．手术特异性风险因素：
①骨科手术，曾经或手术过程中发生难控制的术中出血；②腹部手术、胰十二指肠切除术、心脏手术等合并较高风险因素的手术者；③出血并发症会引起严重后果的手术，如开颅手术、脊柱手术。
三、预防骨科大手术DVT形成的措施
（一）基本预防
基本预防方法包括[12,13]：①术前做好预防血栓知识的宣教；②术中要注意手术操作规范，减少静脉内膜损伤、正确使用止血带、适度补液，避免血液浓缩；③术后抬高患肢，促进静脉回流，并指导患者进行早期康复锻炼。
（二）物理预防
足底静脉泵、间歇充气加压装置及梯度压力弹力袜等，可降低术后下肢DVT形成的风险，且不增加肺栓塞事件的发生率（总体发生率为0.39%）[14]。
单独使用物理预防仅适用于合并凝血异常疾病、有高危出血风险的患者；待出血风险降低后，仍建议与药物预防联用。
（三）药物预防
药物预防时应充分权衡患者的血栓风险和出血风险利弊，合理选择抗凝药。对于出血风险高的患者，只有当预防血栓的获益大于出血风险时，才考虑使用抗凝药。常用的药物包括：普通肝素、低分子肝素、直接Xa因子抑制剂、间接Xa因子抑制剂、维生素K拮抗剂、抗血小板药物等。
普通肝素：可以降低下肢DVT形成的风险，但由于其易引发血小板减少症和增加出血风险，且需要常规监测活化部分凝血酶原实际，目前临床上已减少使用。
低分子肝素：采用皮下注射的方式应用，可以显着降低骨科大手术后患者DVT与PTE的发生率，且不增加大出血发生风险[15]。与普通肝素相比，疗效和安全性都较好，但仍必须注意小概率的肝素诱发血小板减少症的发生。
Xa因子抑制剂：治疗窗宽，剂量固定，无须常规血液学监测。Xa因子抑制剂分为两种，直接Xa抑制剂和间接Xa抑制剂。直接Xa抑制剂中，阿哌沙班和利伐沙班是国内最新的可用于骨科大手术后VTE预防药物，口服，应用方便，与华法林相比药物与食物相互作者用少。间接Xa抑制剂有达肝癸钠等，但对于重度肾功能不全，肌酐清除率< 20 ml/min者，禁忌使用磺达肝癸钠；肌酐清除率<15 ml/min者，不建议使用直接Xa因子抑制剂。
维生素K拮抗剂：华法林是典型的代表，由于其价格低廉，可用于长期下肢DVT预防，因此是临床上常用的维生素K拮抗剂，但会增加出血风险。而且其治疗剂量范围窄，个体差异大，需常规监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR），如INR>3.0会增加出血风险。且华法林易受药物及食物影响，显效慢，半衰期长[15]。
在骨科大手术DVT的预防中，基本预防、物理预防和药物预防要并重，互相结合，对患者进行综合性管理。
四、预防骨科大手术DVT形成的用药方案
（一）新版指南推荐阿哌沙班用于预防骨科大手术后VTE形成
基于充足循证证据，阿哌沙班已经先后在欧洲、中国和美国获批骨科VTE预防适应证[16,17]。基于其疗效和安全性，新版指南也对阿哌沙班进行推荐使用。在药物预防中，新指南强调应充分权衡患者的抗凝和出血风险利弊，合理选择抗凝药物。
除此之外，新版指南也首次对阿司匹林在VTE预防中进行推荐。阿司匹林主要通过抑制血小板聚集，发挥抗动脉血栓作用。因此，阿司匹林虽然可以用于下肢静脉血栓的预防，但作用有限。
（二）THA、TKA术后起始抗凝预防药物的选择
基于磺达肝癸钠的研究发现，骨科大手术后初级血小板血栓形成稳定血凝块的时间约为8 h[18]，也就是说，越早进行药物预防发生出血的风险也越高。而骨科大手术围手术期DVT形成的高发期是术后24 h内，从这一点来说预防应尽早进行。因此，要慎重权衡风险与收益，确定DVT的药物预防开始时间。研究表明手术后6 h内开始药物预防与6 h后开始预防相比，不仅不会改善疗效还会增加大出血风险[19]。
术后抗凝的具体用药时间和选择包括[20]：术后12 h以后，可皮下注射预防剂量的低分子肝素；或术后6~24 h皮下注射磺达肝癸钠2.5 mg；术后12~24 h口服阿哌沙班2.5 mg，每日2次；也可以术后6~10 h口服利伐沙班10 mg，每日1次。既有效预防VTE发生，又减少了出血风险。
Douketis等[21]关于THA及TKA术后的短期血栓预防效果的研究发现，THA术后发生有症状的VTE的可能性可持续3个月。新版本指南结合中国临床实际情况以及国外的指南推荐意见及研究结果，我们认为施行THA、TKA及髋部骨折手术患者，药物预防时间最少10~14 d，THA术后患者建议延长至35 d[20]。
（三）平衡VTE预防和出血风险：合理选择用药
不同的抗凝药物，其疗效和安全性也存在差异，临床医生要考虑VTE预防和出血风险的平衡，合理选择用药。
Lassen等[16,17]在两项比较阿哌沙班与依诺肝素的大型随机对照Ⅲ期研究(Advance-2和Advance-3)中，共8 464例患者随机分配至阿哌沙班2.5 mg每天2次口服 安慰剂注射组或依诺肝素每天1次皮下注射 安慰剂口服组。研究人员对严重VTE发生率和严重出血事件或临床相关的非严重出血发生率进行了评估。结果发现，阿哌沙班2.5 mg每日2次方案预防严重VTE的效果比依诺肝素40 mg每日1次方案更优，且不增加出血。通过有效性和安全性数据的综合评估表明，阿哌沙班显着改善术后抗凝治疗的风险/效益比。
五、特殊人群骨科大手术血栓预防管理
在临床上，我们往往会遇到一些特殊的人群，如老年患者、合并肾功能不全、糖尿病、高血压等患者，这些患者在接受骨科大手术时要更加谨慎，在预防VTE的过程中，还要考虑其他并发症所带来的风险。如何预防和选择用药，要综合考虑各方面的获益和风险。
对于合并肾功能不全或肝功能不全的患者，应注意调整药物剂量。低分子肝素、磺达肝癸钠、利伐沙班、阿哌沙班等不适用于严重肾损害（肌酐清除率为15~29 ml/min）的患者，可以选择应用普通肝素。但对于有肝素诱发血小板减少症病史的患者，禁用肝素和低分子肝素，按推荐使用新型口服抗凝药物或华法林。
对于佩戴心脏起搏器、冠心病需长期服用氯吡格雷或阿司匹林的患者，应于术前7 d停用氯吡格雷，术前5 d停用阿司匹林，在停药期间可桥接应用低分子肝素。桥接低分子肝素时，可选择依诺肝素30 mg，每日2次，皮下注射或每日总用量40 mg；也可以选择达肝素，每日用量5 000 IU，皮下注射[22]。
对于合并高血压的骨科大手术患者，因为高血压是诱发VTE的重要风险因素之一，因此要保证患者血压稳定，根据高血压治疗指南来合理使用降压药物。术后适当使用镇痛药，避免过度疼痛引起血压升高[23]。
近年来，老年患者接受骨科大手术后的VTE预防工作也越来越受到重视。但由于老年患者的病情比较复杂，影响因素更多，这就需要骨科医生了解更多的VTE预防相关知识，在抗凝治疗中尤其需注意评估出血风险。
在骨科大手术中，临床医生常会使用一些止血药。氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是关节置换术中较多使用的抗纤溶止血药。胡旭栋等[24]在一项关于TXA止血效果的临床研究中，共纳入100例行初次单侧TKA患者，随机分为两组，在松止血带前5~10 min给予15 mg/kg的TXA静脉滴注，并于术后6~12 h引流量<30 ml/h时给予低分子肝素0.2 ml或阿哌沙班2.5 mg，两者的最迟使用时间不超过术后12 h，之后按常规剂量使用至术后14 d。发现TKA围手术期应用TXA后序贯应用阿哌沙班和低分子肝素预防VTE均安全有效。这说明氨甲环酸并不增加VTE的发生率，术后的VTE预防仍需重视。
六、总结与展望
总之，对于骨科大手术后VTE的预防，我们要综合考虑风险与获益，结合患者的临床实际进行个性化、综合管理。此外，除上述药物外，我们还可以联合应用其他药物，如抗血小板药物。对于行TKR或THR的患者在术前因其他病因需要服用阿司匹林的，需要请相应医师指导，并在术前合理时间停止使用阿司匹林，因为抗凝药物与阿司匹林联用增加出血的风险。
对于药物桥接抗凝问题，很多指南推荐，对于血栓栓塞风险高但无大出血风险的患者应考虑桥接抗凝。ACCP-9抗栓指南指出，桥接抗凝仅基于专家意见。该指南推荐了一种三分层方案，用于决策是否应该接受桥接抗凝。房颤抗凝的患者基于非瓣膜病房颤患者的血栓栓塞危险评分系统（congestive heart failure，hypertension，age>75 y，diabetes mellitus，prior stroke and TIA，CHADS2）评分，将患者的风险分为高危、中危和低危。高危患者通常应接受桥接抗凝，中危患者有时应接受桥接，低危患者通常不应接受桥接治疗[11]。
此外，骨科医生在特殊人群的VTE预防中，还需要与其他科室的医生多进行交流，对患者进行综合性管理。当患者存在骨科以外的症状，可以寻求相应科室医生的帮助。
“参考文献略”
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