冠状动脉非阻塞性心肌缺血（Ischemia with Non-Obstructive Coronary Artery，INOCA）是指冠脉造影示冠脉最大狭窄率＜50%的有症状体征的缺血性心脏病。该病大约影响了300-400万人群，该病的机制主要涉及：①冠脉血流储备的减少；②心外膜和/或微血管冠状动脉痉挛。
INOCA的患者具有较高的死亡、心肌梗死、心衰和卒中风险，并且该类患者的医疗费用同患有冠心病的患者相似。但对该类患者自然病史的认识及管理办法尚不明确。本届ACC公布的ISCHEMIA试验的CIAO辅助研究将为我们提供新的认识。
作者：天津医科大学总医院 杨鹏飞 黄进勇
点评专家：天津医科大学总医院 杨振文
杨鹏飞 黄进勇
杨鹏飞（天津医科大学总医院心内科研究生在读）黄进勇（天津医科大学总医院心内科心内科医师，医学硕士）
CIAO基本原理
INOCA患者的风险标志是具有持续的症状和负荷试验（如负荷超声心动图）阳性。但是，心肌缺血是否是INOCA患者心绞痛的唯一原因尚不确定，因此专家建议关注对于INOCA症状的管理。该试验研究目的是通过NHLBI资助的ISCHEMIA试验，调查INOCA患者症状和负荷试验变化，调查时间持续1年以上。
研究纳入中重度稳定性冠心病患者，通过冠脉CT（coronary CT angiography，CCTA）对阻塞性冠心病患者进行识别（eGFR30-60mmol/min/1.73m2或确确诊了阻塞性冠心病的患者不用做CCTA，直接纳入随机分组），对于无阻塞性冠心病但在超声负荷试验后有缺血症状的患者纳入研究（CIAO研究）。
在纳入后的6个月和1年进行心绞痛评定（西雅图心绞痛量表SAQ），在纳入1年后再次进行负荷超声检查；对于患有阻塞性冠心病（coronary artery disease，CAD）的患者进行随机分为侵入性治疗组（最佳药物治疗（optimal medical treatment，OMT）+导管介入+最佳血运重建）组和保守治疗组（仅OMT，若OMT失败，可采用导管介入治疗）。研究设计如下（图1）：
图1：CIAO研究设计
研究比较了INOCA患者（CIAO）和CAD患者之间的症状病史和超声心动图结果；纵向分析了CIAO患者的基线资料。该研究主要终点为缺血的改变和心绞痛改变的相关性。
研究结果
经过纳排标准，分别有208名INOCA患者和865名CAD患者纳入研究，两组患者基线比较（表1）及基于负荷超声心动图分析两组缺血程度结果（图2）显示，INOCA患者女性比例更高、更加年轻且抑郁症比例更高；而阻塞性CAD患者年龄更大，糖尿病、心梗病史、吸烟史、前壁缺血比例更高，而两组患者的缺血严重程度和高血压比例无明显差异。
表1：INOCA患者与CAD患者基线资料比较
图2：基于负荷超声心动图分析两组缺血程度
INOCA患者的负荷超声心动图结果显示，相比于静息状态，患者在运动负荷状态下，心室壁存在不同程度的运动减退（图3）。
图3：INOCA患者静息状态和运动负荷状态超声心动图结果
缺血症状严重程度分析显示，CIAO中的INOCA患者相比于ISCHEMIA的CAD患者的缺血症状更重，发作更频繁，INOCA患者中有17%的患者人每周一次或更频繁地出现心绞痛，而这一比例在CAD患者中仅4.2%；INOCA患者中有41％在近一个月未报告过心绞痛，显着低于ISCHEMIA研究患者的62％（表2）。
而超声心动图结果显示，在一年后，一半的CIAO 的INOCA患者的负荷超声心动图恢复正常，45％的患者与基线相同或恶化，在心绞痛变化方面，有42％的患者心绞痛症状得到改善，但有14％的患者心绞痛症状发生恶化，而平均控制心绞痛的药物数量保持不变（图4）。进一步结果显示一年后负荷测试结果的变化与一年后症状的变化无关（图5）。
表2：INOCA患者与CAD患者缺血症状严重程度分析
图4：一年后INOCA患者超声心动图结果的变化与心绞痛的变化
图5：入组一年后缺血变化与心绞痛变化的关系
研究结论INOCA患者的女性比例更高，负荷超声心动图提示的缺血程度与CAD患者相似。INOCA患者虽然心绞痛发生频率较高，但总体上生活质量较好。
一半的INOCA患者一年后负荷超声结果转为正常，45%的患者一年后的负荷超声结果与入组时基线相似或恶化。但该研究并未发现心绞痛的变化与心肌缺血的变化相关。
专家点评
杨振文
天津医科大学总医院副主任医师，医学博士。毕业于中国协和医科大学阜外心血管病医院并获博士学位，南京医科大学博士后经历。系中华医学会心血管病学分会肺血管病学组成员、主要从事先天性心脏病的介入治疗、肺动脉高压诊疗和慢性血栓栓塞性肺高压的介入治疗及心脏瓣膜病的介入治疗工作。
在欧洲和美国，每年进行大约400万例选择性冠状动脉造影，而在所有接受选择性冠状动脉造影检查的已知或可疑心绞痛患者中，有一半患者没有心外膜冠状动脉的阻塞。
随着临场证据的不断积累，发现这些患者同样具有较高的不良事件风险，表明INOCA并非良性病变。
本研究中INOCA患者一年后的负荷超声心动图结果显示，虽然有一半的患者其结果好转，但仍然有42%的患者的结果与基线相同甚至恶化。
此前WISE-CVD 研究同样显示，在怀疑有INOCA和中度CFR（coronary flow reserve，冠脉血流储备）的女性中，心脏灌注储备指数（myocardial perfusion reserve index，MPRI）较低的患者与MPRI较高者相比，CFR相似，但更易发生左室重构和舒张功能受损。因此，我们需要密切关注INOCA患者避免其心肌缺血的加重。
而长久以来，有观点认为非梗阻性冠心病的原因可能为微血管病变，但心绞痛症状与冠脉缺血的程度是相关的。
但最CIAO研究结论表明：INOCA患者入组时基线症状与心肌缺血的程度并不相关；而治疗一年后症状的改善与心肌缺血的好转也不存在相关性。
因此CIAO颠覆了我们以往的认知，INOCA患者的心绞痛症状不仅仅取决于心肌缺血的程度，可能与多种因素相关：例如患者的个体差异、氧摄取能力、体力和情绪状况甚至神经系统的影响等等。
甚至先前的ORBITA研究中，PCI尽管改善了稳定型阻塞性冠心病患者的心肌缺血（负荷超声心动图），却依然未能改善患者运动耐量和心绞痛症状。
这些结论提示我们
心绞痛症状可能是一个涉及多系统多因素的复杂问题，不仅仅与缺血相关，而处理INOCA患者的过程中也需要同时关注到改善症状、心理疏导、生活方式并关注预后。
目前认为钙通道阻断剂可能对INOCA心绞痛症状有较大的改善作用，但仍需大规模临床研究的证实；同时正在进行中的WARRIOR研究针对女性INOCA患者，对比高剂量的他汀联合ACEI和阿司匹林对预后的影响。我们期待这些研究带给我们更多的答案。
END
团队介绍
天津医科大学总医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。天津医科大学总医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。
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