《Endocrinology,Diabetes & MetabolismCase Report》杂志 年9月17日刊登澳大利亚的Ng HY, Namboodiri D, Learoyd D等撰写的病例报道《共同分泌TSH/GH的垂体瘤的临床难题。Clinical challenges of a co-secreting TSH/GH pituitary adenoma.》（doi: 10.1530/EDM-19-0068.）
同时分泌的促甲状腺激素（TSH）/生长激素(GH)的垂体腺瘤很少见;它们的临床表现和长期管理具有挑战性。也很缺乏长期数据。由于细胞的来源，这些可以表现为进袭性肿瘤。我们报告一例垂体多激素腺瘤pit-1衍生的大腺瘤，临床表现为明显的甲状腺功能亢进和轻微的生长激素过量症状。病理学证实的诊断显示升高的甲状腺素和GH轴与生理性GH抑制的失败,升高的垂体糖蛋白激素α亚基(αGSU)和大腺瘤影像。术前患者使用甲亢平（carbimazole）使甲状腺功能恢复正常，经鼻-蝶窦腺瘤切除术(TSA)成功，手术治愈。组织病理学显示Ki-67升高为5.2%，需要长期随访。
学习要点:
促甲状腺素腺瘤（Thyrotropinomas）是一种罕见的疾病，由于对继发性甲状腺机能亢进的认识不足，很有可能被漏诊。根据世界卫生组织的指南，促甲状腺素腺瘤和其他多激素腺瘤Pit-1型腺瘤是进袭性较强的腺瘤。30%的促甲状腺素腺瘤存在共分泌现象，需要认真调查并长期随访并发症。
背景
不足1%的垂体腺瘤是促甲状腺素瘤，分泌促甲状腺激素(TSH)，约30%会共同分泌生长激素(GH)，泌乳素(PRL)和促甲状腺素(TSH)α-GSU (亚基)。它们呈pit-1染色，是多激素，pi -1阳性腺瘤，且是有较高的Ki -67染色的肿瘤，似乎预示着其与单项激素分泌的肿瘤相比，有较高的复发风险。需要对这些患者进行仔细的随访。早期检测是优化患者治疗管理的关键。
病例报道
一例51岁的建筑工人有8个月头痛、头晕、焦虑、心悸、高血压，失眠和不耐热（ heat intolerance ）的病史。无视觉障碍的病史，无提示下丘脑-垂体轴(HPA)影响或GH过量的症状。他最初是由心脏病科医生和耳鼻喉科医生接诊，磁共振（MRI）显示垂体大腺瘤（macroadenoma）。他被转诊给神经外科医生然后转给内分泌科医生。
心脏病评估经胸超声心动图显示为间歇性窦性心动过速伴轻度向心性左室肥厚（intermittent sinus tachycardia with mild concentric left ventricular hypertrophy ）(11毫米)。冠状动脉造影显示左侧前降动脉有50%的狭窄。他接受了药物治疗，每日两次(BD)美托洛尔25毫克，每日阿司匹林100毫克和每日瑞舒伐他汀（ rosuvastatin ）5毫克。
在此之前，没有其他重要的内科病史。他是一个不吸烟的，很少饮酒。家族史包括他的姐姐有乳头状甲状腺癌，但没有多发性内分泌肿瘤(MEN)病史。
检查时BMI为29 kg/m2，血压157/103毫米汞柱，心律齐，每分钟89次。有细微的周围性震颤（fine peripheral tremor ），但没有近端肌病或眼眶病（proximal myopathy or orbitopathy ）。有一个小的无触痛（non-tender）结节性甲状腺肿。没有库欣病或肢端肥大症的特征。
检查
垂体功能提示甲状腺功能检测(TFTs为继发性的甲状腺机能亢进;正常TSH: 2.37 mIU/L(0.4-4)，升高游离T4: 23.1 pmol/L(9-19)，游离T3: 8.7 pmol/L(2.6 6)。回顾以往的检测，TSH筛查始终在正常范围，但没有测量游离T4或T3。甲状腺自身抗体阴性。TSH的αGSU 、性激素结合球蛋白以及(使用αGSU / TSH摩尔比率{[αGSU(μg / L) / TSH(μ/ L)×10}）方程计算得出的α-GSU-与-TSH摩尔比率升高。胰岛素样生长因子1 (IGF1)升高，生长激素抑制试验显示GH抑制不足，为0.56μg / L(< 0.4μg / L) (表1)。泌乳素，清晨皮质醇，24小时尿游离皮质醇、睾酮和校正的钙正常范围。甲状腺超声示腺体多个结节，骨密度表现为椎体和长骨骨质疏松症(表1和表2)。
MRI显示均质性增强垂体病变测得大小为15×12×18mm(前后×头尾×横向)，邻近视交叉的下表面(图1B)。正规的视野检查是正常的。
治疗
患者开始使用甲亢平(carbimazole)15mg BD(一天两次）和普萘洛尔（propranolol ）40mg BD（一天两次），(并停用美托洛尔metoprolol )。在1个月后,临床和生化上均为甲状腺功能正常;TSH升高: 12.3 mIU/L，正常的游离T4: 12.3 pmol/L和游离T3: 4.3 pmol/L。三周后患者平静接受TSA手术，并停用甲亢平。术后六周，TFTs和IGF-1恢复正常，并有充足的GH抑制(< 0.07μg / L)(表1）。组织病理学显示为多激素腺瘤，伴有较强的弥漫性核免疫反应性和PIT-1抗体。H&E染色显示垂体腺瘤由相当单一的有圆形细胞核、颗粒状染色质和颗粒状嗜酸性到嗜碱性的细胞质的肿瘤细胞群组成。有TSH GH，PRL免疫阳性和Ki67的升高为5.2%(图2A) 。免疫染色显示PIT-1阳性，TSH (95%)， GH (70%)，和PRL(25%)，伴双倍高度染色的细胞群，且有不同的两种激素的组合(GH/TSH，PRL/GH和PRL/TSH)，符合多激素PIT-1腺瘤(图2B和C)。
表1 起初和术后生化及地塞米松（DEXA）结果。
图2组织病理学。(A) Ki67染色x40倍。每个高倍镜视野下（HPF）识别出6个有丝分裂象。Ki-67显示增殖性增加(5.2%)。(B) TSH和GH染色X40倍。免疫染色显示PIT -1阳性，TSH染色阳性(95%的肿瘤细胞)，GH染色阳性(70%的肿瘤细胞)，符合多形性PIT -1腺瘤一，(C)高倍镜下（X40）Pit-1染色。
结果和随访
术后3个月的MRI检查显示肿瘤术后改变(图1B)。患者保持临床和生化甲状腺功能正常。TSH的αGSU和αGSU-与-TSH摩尔比例正常化。重复甲状腺超声未变(表2)。常规-β-阻断在术后被中止。患者接受持续监测了解复发情况。
图1。术前和术后MRI图像。(A)大的均质性强化病灶15X12X18 mm(前后向X头尾向X横向)，视交叉的下表面的平台。(B)分娩后3个月；垂体大腺瘤切除术，垂体后叶残留。
表2术前、术后甲状腺超声检查结果。
讨论
促甲状腺素瘤（Thyrotropinomas ）是罕见的垂体腺瘤，世卫组织最近的指南将其归类为可以有局部侵袭性的进袭性肿瘤。过去的几十年，由于越来越多的的临床认识,和对α-GSU化验的出现，报道的甲状腺素瘤越来越频繁。无性别、种族偏好（ethnic predilection ）且患者倾向于在40-50岁时出现。百分之二十五的甲状腺素瘤共同分泌其他垂体前叶激素；最常见的是GH (17.9%)， PRL (10.2%)和促性腺激素(1.8%)。超过75%的肿瘤为大腺瘤，通常与αGSU增多有关，虽然微腺瘤的α-GSU在正常水平。33%的侵袭性大腺瘤发生在最初将原发性甲状腺功能亢进误诊为中枢性甲状腺功能亢进而先前接受了甲状腺消融术的患者。我们的病人幸运地先诊断出垂体病变，再诊断为中枢性甲状腺机能亢进症。检查证明与TSH/T4不协调的多激素性（plurihormonality with TSH/T4 discordance, ），升高GH水平并抑制GH失败，以及发现多激素PIT-1阳性腺瘤(先前的静默3型）伴Ki67高达5.2%。以及增加的增殖率与垂体腺瘤的进袭性行为相关，多激素PIT-1腺瘤依据其大小、生长速率、侵袭性和复发性的行为，众所周知，其具有侵袭性。转变为垂体癌或转移扩散是罕见的，尚没有发现成为原因的致癌基因。
促甲状腺素瘤在文献中有报道，有比预期的甲状腺功能亢进的症状和体征轻的症状和体征，可能由于疾病的渐进的进展，我们的患者，有更严重的心脏的甲状腺激素超量的症状。这部分是为了保持发展为毒性多结节性甲状腺肿，由an于刺激他现有的甲状腺结节性疾病。他的心脏的心悸和静息状态下快速的心率达90 的的症状，伴不稳定性高血压，在临床上更加明显，在TSA术后好转(settling)。关于促甲状腺腺素瘤对心脏的影响的文献很少，只有病例报道涉及到房颤与促甲状腺素素瘤的关系.20-25%的促甲状腺素瘤患者存在视野障碍和头痛，由于肿瘤肿块对神经结构的影响。如果促甲状腺素瘤共分泌垂体前叶激素，患者可出现生长激素、PRL或促性腺激素超量导致的（resultant）症状，如组织过度生长，溢乳或闭经。据报道，这些症状掩盖了甲状腺机能亢进的症状，但在我们的患者则并不明显。性腺轴经常会受到影响，表现为女性月经紊乱、男性性欲减退或中枢性性腺机能减退，我们的患者出现有后者。
αGSU或计算得到的αGSU-与-TSH比例升高(微腺瘤除外)。由于促甲状腺素瘤分泌的α-GSU增多。这也可能发生在其他垂体腺瘤，但在绝经后女性则不可靠;这个比例可能高达29.1，而不是正常人的5.7。周围甲状腺活性的标志物包括SHBG（性激素结合球蛋白）和C-羧基端端肽(CTX)可升高，除了共分泌GH，其抑制SHBG。我们的患者的SHPG升高到78 nmol/L，可能是因为有轻微的GH过量。
诊断存有疑问时，可以考虑动态测试。促甲状腺素释放激素(TRH)刺激导致正常患者的TSH升高4倍，但在促甲状腺素瘤中，有一种是钝性的响应（blunted response ）。T3抑制(对老年和冠状动脉疾病患者有禁忌)会导致正常患者对TSH有抑制，但对促甲状腺素瘤则抑制失败。T3对TSH的完全抑制，从未在甲状腺激素瘤中被报道过，但却是其中一个较为稳健的标准，表明治疗后治愈。另一个有区别能力的测试是至少2个月的生长抑素类似物(SSAs)；会导致游离T3和游离T4的下降，对促甲状腺素瘤具有很强的指示性。
由于有TSH的升高或不适当地TSH正常，伴游离T4±游离T3的升高的相似的生化现象，促甲状腺素瘤的主要鉴别诊断是对甲状腺激素的抵抗性(THR)。这是提供对检测的干扰，包括异嗜性抗体（heterophile antibodies ）和家族性异常白蛋白低甲状腺素血症（familial dysalbuminaemic hypothyroxinaemia ）被排除在外。
治疗的黄金标准是行垂体手术切除腺瘤。但由于肿瘤体积大，侵袭局部结构和明显纤维化，可能不能完全手术切除。术前患者应该通过抗甲状腺药物，心得安(proprnolol)或生长抑素类似物(SSA)恢复（rendered）甲状腺功能正常。但术前药物治疗可能会影响术后甲状腺生化检查结果，很难确定是否患者被治愈。我们的患者术前处方给予甲亢平，术前甲状腺功能正常。选择甲亢平是因为其易于获得，患者对口服治疗的偏好，及时进行最后的外科手术。
75-85%的患者接受手术恢复甲状腺功能正常；其余患者的需要药物治疗，我们的患者至今还不需要药物治疗。促甲状腺素瘤有多巴胺受体，因此，多巴胺激动剂，试用如卡麦角林和溴隐亭的结果各不相同；在PRL共分泌的促甲状腺素瘤中有较多的成功报道。生长抑制素类似物(SSAs)更为有效；其减少TSH和aSU的分泌，并在几乎所有病例中恢复甲状腺功能正常，50%的垂体肿块缩小，绝大多数患者的视力损害改善，1/5的患者甲状腺肿大小缩小。SSAs现在是促甲状腺素瘤的治疗的主要药物。有意思的是，最高的生长抑素结合位置密度是在混合性生长激素/甲状腺激素瘤中，如果有需要，对我们的患者采用SSA是一个很好的选择。对SSA的抵抗性是罕见的，而总体的耐受性是好的；胃肠道副作用通常是短暂的。可能发生SSA治疗对TSH的过度抑制（Over-therapeutic TSH suppression from SSA therapy ）以及以生化上甲状腺功能减退症为结果，可能需要阻断和替换(L-T4)治疗)。
尽管采取了上述措施，仍未治愈的患者或对手术/药物治疗存在禁忌证的患者，可能需要分割立体定向放射治疗，25%的患者在2年内甲状腺功能恢复正常。
没有普遍接受的治愈标准。甲状腺素超量的临床和生化逆转是预期的干预后的结果；然而,对肿瘤不完全切除时会发生。不过，检测不到的TSH, 是术后1周的良好预后。我们的患者可检测到的TSH可能受到继发于甲亢平的低游离T4和游离T3的刺激，并直到手术那天仍会继续上升。治愈的其他指标包括以前升高的αGSU和αGSU-与-TSH摩尔比的正常化，以及其他垂体前叶激素共分泌的解决。我们的患者的术后αGSU为0.48 IU/与他的生长激素抑制试验和肢端肥大症治愈相一致。此外，正常化
在对以前异常的TRH和T3动态测试中指示肿瘤已完全切除；特别是,在促甲状腺素瘤中有记载，后者因为T3从未被完全抑制过。
关于长期结果的资料很少，但腺瘤的复发似乎并不常见，尤其是术后的头几年。需要长时间的研究，患者需要持续的生化和放射学随访。
促甲状腺素瘤是一种罕见的、进袭性更强的肿瘤，可能很难诊断和治疗，可能是多激素的。我们病人的临床表现主要有心血管症状，尽管是共分泌的肿瘤。停止使用β受体阻滞剂，这些症状在术后有所改善。这种肿瘤的一线治疗是手术，可能不会导致完全治愈。由于纤维化的性质和肿瘤的侵袭性。SSA是耐受性良好的最有效的辅助药物治疗。需要长期随访复发和甲状腺素过量的并发症。
表3有利于促甲状腺素瘤相比有利于甲状腺激素抵抗性的相关因素。
有利于促甲状腺素瘤
有利于甲状腺激素抵抗性
神经系统受压症状
存在
不存在
垂体前叶激素分泌
存在
不存在
α-GSU、SHBG、CTx升高
存在
不存在
家族史
除了MEN1外无其他
存在
TRH刺激
对TSH的反应减弱
对TSH的反应正常到夸大
T3抑制
抑制TSH失败（<40%）
部分剂量依赖性抑制（>80%）
对SSR有反应
存在
不存在
垂体腺瘤
存在
不存在
αGSU，垂体糖蛋白α亚基；CTx，C羧基端端肽；MEN1，多发性内分泌肿瘤1型；SHBG，性激素结合球蛋白；SSA，生长抑素类似物；TRH,甲状腺素释放激素；TSH，促甲状腺激素
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