消化道肿瘤的长期生存 维持治疗是关键！

作者简介

邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。

在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

维持治疗是指在标准治疗后获得疾病控制的患者，选择性停用不良反应大的药物，采用低强度、不良反应小的药物进行持续治疗。目的是延缓复发或恶化，尽可能延长无进展生存期（progression free survival，PFS）。目前晚期肿瘤维持治疗已逐渐展现出临床应用优势，并成功应用于血液肿瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗中。

消化道肿瘤晚期维持治疗，经过长期的临床实践，也取得了一定的进展。晚期食管癌、胃癌及结直肠癌中维持治疗的药物包括化疗药物、靶向药物、化疗药物联合靶向药物、双靶向药物等。氟尿嘧啶类药物因口服简便和不良反应小，在中晚期食管癌、晚期胃癌及转移性结直肠癌（mCRC）的维持治疗中应用较为广泛，且安全性良好。mCRC维持治疗的临床研究日趋成熟，单一化疗或靶向药物治疗、化疗联合靶向药物治疗及双靶向药物治疗为患者提供了更多维持治疗的选择。

01

晚期食管癌

1、S-1的维持治疗 对一线顺铂联合氟尿嘧啶方案化疗后疾病缓解或稳定的晚期食管癌患者，继续给予 S-1 单药口服维持治疗，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应（S-1 维持治疗组），发现 S-1 维持治疗组患者的客观缓解率高于对照组患者，中位 PFS 长于观察组（18.0 个月 vs 10.1 个月，P﹤0.05）。

2 卡培他滨的维持治疗 研究 86 例Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者，随机分为调强放疗联合化疗（多西他赛联合顺铂）加卡培他滨维持治疗（试验组）和单纯调强放疗联合化疗（对照组）。试 验 组 患 者 1、2、3 年 生 存 率 分 别 为83.72%、46.51%和 23.26%，对照组患者 1、2、3 年生存率分别为 60.47%、27.91%和 11.63%，两组比较， 差异有统计学意义（P=0.015）。

综上，中晚期食管癌一线标准放化疗或化疗有效后，继续给予 S-1 或卡培他滨维持治疗，可提高中晚期食管癌治疗的有效率，延长生存期，且不良反应均能耐受，但仍需更高级循证学证据的临床研究验证。

02

晚期胃癌

一个III期的临床研究，分析130 例晚期胃癌患者，经 XELOX 或 SOX 方案诱导治疗 4~6 个周期，或 mFOLFOX6方案诱导治疗6~8个周期后，将疗效评价为无疾病进展的患者，分为卡培他滨维持治疗组（卡培他滨组）、S-1 维持治疗组（S-1 组）和维持化疗持续到疾病进展或出现不能耐受的不良反应为止（观察组）。结果发现卡培他滨组、 S-1 组的疾病进展时间（time to progress，TTP）分别为 8.5 个月和 9.0 个月（P﹥0.05），均长于观察组的6.0 个月（P﹤0.01）。

综上，晚期胃癌一线标准化疗有效后，继续给予 S-1 或卡培他滨维持治疗，可提高晚期胃癌治疗的有效率，延长生存期，且不良反应均能耐受，但仍需更高级循证学证据的临床研究验证。

03

转移性结直肠癌（mCRC）

1、氟尿嘧啶类药物维持（5-FU、卡培他滨、S-1）

GERCOR OPTIMOX2 研究是第 1 项针对结直肠癌维持治疗的临床研究，该研究提示，患者暂停奥沙利铂，继续用亚叶酸（leucovorin，LV）+5-FU 维持治疗可使 PFS 与 OS 均有延长。OPTIMOX1 研究证实了接受 5-FU 单药维持治疗与持续 FOLFOX 化疗患者的PFS和OS比较，差异无统计学意义，但前者化疗的不良反应更小，患者的生活质量更好。基于上述研究，传统的 5-FU 不仅是 mCRC的化疗基石，在晚期结直肠癌的维持治疗中亦有较高的地位。

年 6 月由徐瑞华教授牵头负责的关于卡培他滨用于 mCRC 维持治疗的研究，274 例患者接受 XELOX 或 FOLFOX 诱导化疗 18~24 周后，随机分为卡培他滨维持治疗组（n=136，卡培他滨 1000 mg/m2，第 1~14 天，每 3 周 1 次）和观察组（n=138，仅采用观察），主要终点是PFS，次要终点包括OS和安全性。274例患者的中位随访时间为 29.0 个月，卡培他滨维持组患者的 PFS 明显长于观察组患者（6.43 个月 vs 3.43 个月，P﹤0.01）。该项研究为中国的 mCRC 患者在接受 XELOX 或 FOLFOX 诱导化疗方案后，采用单药卡培他滨维持治疗提供新的高级别循证学证据。

日本的 CCOG-0704 研究证实了 S-1 在晚期结直肠癌患者的维持治疗中具有良好的效果。

2、靶向药物维持治疗

Pfeiffer NORDIC-7.5 临床研究纳入 152 例 KRAS野生型mCRC，初治予以 8 个周期的 Nordic FLOX 方案联合西妥昔单抗（500 mg/m2，每2周1次）化疗后病情获得控制的患者，继续接受两周1次的西妥昔单抗维持治疗，直至疾病进展或不能耐受。结果显示， 152 例 患 者 的 总 有 效 率 为 62% ，总 体 控 制 率 为88%，中位 PFS 为 8.0 个月，中位 OS 为 23.2 个月。研究提示，对于KRAS野生型mCRC患者，接受两周1次的西妥昔单抗维持治疗是安全的，可进一步提高患者的生存期。

一项荟萃分析旨在评价含贝伐单抗的联合方案治疗 mCRC 后继续贝伐单抗维持治疗的临床价值。纳入贝伐单抗维持治疗的最重要的研究 ，包括 CAIRO3、SAKK 41/06 及 AIO0207 三项Ⅲ期临床试验，共1296例患者。结果显示，与含贝伐单抗的联合方案诱导治疗4~6个月后单纯观察相比，继续贝伐单抗单药或贝伐单抗联合 5-FU 或卡培他滨维持治疗可明显提高患者的PFS（HR=0.57，P﹤0.01）。研究者认为，对于接受含贝伐单抗方案治疗的 mCRC 患者，治疗有效后继续接受贝伐单抗单药联合氟尿嘧啶维持治疗，可明显延长患者的 PFS，并有延长OS的趋势。

3、双靶向药物维持治疗

厄洛替尼（Erlotinib）是小分子 EGFR 络氨酸酶抑制剂。目前有研究显示其与抗 VEGF 药物贝伐单抗同时用于mCRC 患者维持治 疗 可以影响mCRC患者的PFS及OS。OPTIMOX3研究，纳入 700 例 mCRC 患者，接受含贝伐单抗的初始标准化疗后，病情获得控制的患者随机分为单药维持组（贝伐单抗单药维持治疗）与联合维持组（贝伐单抗联合厄洛替尼联合维持治疗直至疾病进展）。结果显示，联合维持组患者的PFS（6.0个月）及OS（24.9个月）较单药维持组患者（5.1、22.1 个月）进一步延长。该研究提示，对于mCRC患者一线含贝伐单抗的标化疗后，贝伐单抗联合厄洛替尼的双靶向维持治疗是可供选择的治疗方案 。

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