药物发现进入“人工智能”时代

利用机器学习算法，麻省理工学院的研究人员发现了一种强大的新型抗生素化合物。

在实验室测试中，这种药物杀死了许多世界上最具挑战性的致病细菌，包括一些对所有已知抗生素都有耐药性的菌株。它还清除了两种不同小鼠模型的感染。

该计算机模型可以在几天内筛选超过1亿个化合物，其设计目的是挑选出使用不同于现有药物的机制杀死细菌的潜在抗生素。

“我们想开发一个平台,利用人工智能开启一个新时代的抗生素药物发现,”麻省理工学院的医学工程和科学研究所(IME)和生物工程系教授詹姆斯·柯林斯说。

“我们的方法揭示了这种神奇的分子，它可能是目前发现的最强大的抗生素之一。”

在新研究中，研究人员还发现了其他几种有前途的候选抗生素，并计划进一步测试。他们相信这个模型也可以用来设计新药，基于他们对化学结构的了解，使药物能够杀死细菌。

麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)电子工程与计算机科学的德尔塔电子学教授巴兹雷说：“机器学习模型可以在硅材料中探索大型的化学空间，这对于传统的实验方法来说是非常昂贵的。”

巴兹雷和柯林斯是麻省理工学院健康机器学习诊所的联合领导人，他们是这项研究的共同通讯作者，该研究成果发表在最新一期《细胞》杂志上。

这篇论文的第一作者是约纳森·斯托克，他是麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的博士后。

在过去的几十年里，很少有新的抗生素被开发出来，而且大多数新批准的抗生素都是现有药物的变种。

目前筛选新抗生素的方法往往成本高昂，需要大量的时间投入，而且通常局限于化学多样性的狭窄范围。

柯林斯说：“我们正面临着抗生素耐药性方面的日益严重的危机，这种情况是由越来越多的病原体对现有抗生素产生耐药性，以及生物技术和制药行业对新抗生素的供应不足造成的。”

为了找到全新的化合物，他与他的团队开发出了机器学习计算机模型，用以训练分析化合物的分子结构和关联它们与特定的特征，如杀灭细菌的能力。

使用预测计算机模型进行“有机硅”筛选的想法并不新鲜，但到目前为止，这些模型还不够精确，无法改变药物发现的方式。

以前，分子被表示为反映存在或不存在某些化学基团的载体。然而，新的神经网络可以自动学习这些表征，将分子映射成连续的向量，然后用来预测它们的性质。

在这种情况下，研究人员设计了他们的模型来寻找使分子有效杀死大肠杆菌的化学特征。为了做到这一点，他们对模型进行了约2500个分子的训练，包括约1700种FDA批准的药物和800种不同结构和广泛的生物活性的天然产物。

一旦该模型被训练好，研究人员将在布罗德研究所(Broad Institute)的药物再利用中心(Drug repurhub)对其进行测试，该中心有大约6000种化合物。

该模型挑选出一种被预测具有强大抗菌活性的分子，这种分子的化学结构与现有的任何抗生素都不同。使用另一种机器学习模型，研究人员还表明这种分子可能对人体细胞有低毒性。

根据《2001：太空漫游》(2001: A Space Odyssey)中虚构的人工智能系统，研究人员决定将这种分子命名为halicin。

研究人员对从病人身上分离出来的几十种菌株进行了测试，并在实验室的培养皿中培养，发现它能够杀死许多对治疗产生抗药性的细菌，包括艰难梭菌、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。

这种药物对他们所测试的所有物种都有效，除了一种很难治疗的肺部病原体——铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。为了测试哈利辛在活体动物身上的有效性，研究人员用它来治疗感染了鲍曼尼杆菌的老鼠，这种细菌已经感染了许多驻扎在伊拉克和阿富汗的美军士兵。

这种鲍曼尼杆菌对所有已知的抗生素都有耐药性，但使用含halicin的软膏后，感染在24小时内完全消失。

初步研究表明，halicin通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。这个梯度是产生ATP(细胞用来储存能量的分子)所必需的，所以如果梯度被打破，细胞就会死亡。研究人员说，这种致死机制可能很难让细菌产生抗药性。“当你处理一个可能与膜成分相关的分子时，一个细胞不一定会获得一个或两个突变来改变外膜的化学性质。从进化的角度来看，这样的突变要复杂得多，”斯托克说。在这项研究中，研究人员发现，在30天的治疗期间，大肠杆菌没有产生任何对halicin的耐药性。

相比之下，细菌在1~3天内开始对抗生素环丙沙星产生耐药性，30天后，细菌对环丙沙星的耐药性是实验开始时的200倍左右。研究人员计划与制药公司或非营利组织合作，对halicin进行进一步研究，以期开发出用于人类的药物。

优化分子在确定了halicin之后，研究人员还使用他们的模型从ZINC15数据库中筛选了1亿多个分子。ZINC15是一个在线收集约15亿个化合物的数据库。筛选仅用了3天时间，就确定了23种候选抗生素，它们在结构上与现有抗生素不同，预计对人体细胞无毒。

在对5种细菌的实验室测试中，研究人员发现其中8种分子显示出抗菌活性，其中2种特别强。研究人员现在计划进一步测试这些分子，并筛选更多的ZINC15数据库。

研究人员还计划利用他们的模型设计新的抗生素并优化现有的分子。例如，他们可以训练模型增加一些特性，使特定的抗生素只针对特定的细菌，防止它杀死病人消化道中的有益细菌。

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