来源：《中华病理学杂志》
作者：王晗，马阳阳，陈莲（复旦大学附属儿科医院病理科）李佳恒（江苏省徐州市中心医院检验科）张大文，吴宝玉，房成（江苏省徐州市儿童医院病理科）
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【摘要】
目的：探讨儿童肾外恶性横纹肌样瘤（E-MRT）的临床病理学特征、诊断和鉴别诊断。
方法：回顾性复习8例儿童E-MRT的临床资料、光镜形态和免疫学表型，并分析预后。
结果：男4例，女4例，平均年龄为2.6岁，中位年龄为3岁；肿瘤发生于四肢（1例）、头颈部（2例）、躯干（2例）、颈髓（1例）、肝脏（1例）和腹膜后（1例）；镜下示均匀一致的上皮样大细胞，细胞呈多角形，胞质丰富嗜酸性，核偏位并呈空泡状，核仁巨大，核旁胞质内见透明包涵体，形态似横纹肌细胞。肿瘤细胞呈片状或小梁状分布，细胞异型性明显，可见较多核分裂象，多数病例可见局灶性坏死和出血；免疫组织化学检测显示瘤细胞表达波形蛋白、上皮细胞膜抗原、AE1/AE3和CAM5.2，特征性地不表达INI1；随访8例中5例1年内死亡，其余3例分别随访1、3、7个月，目前仍在接受进一步治疗。
结论：E-MRT是一种罕见的、好发于儿童的高度恶性肿瘤，易发生复发和转移，5年生存率低，典型的临床病理特征和独特的免疫表型可早期明确诊断、避免误诊，有助于进一步治疗。
恶性横纹肌样瘤（malignant rhabdoid tumor，MRT）最早发现于儿童肾脏，由于恶性程度高、肿瘤细胞形态极似向横纹肌细胞分化，故被命名为恶性横纹肌样瘤。MRT具有高度侵袭性，常发生于儿童，以肾脏多见，肾外MRT（E-MRT）罕见，发生于软组织者多沿中线深部的软组织侵袭性生长。本文对8例E-MRT的临床病理学特点进行总结，并结合相关文献进行分析，以进一步加深对该肿瘤的认识。
材料与方法
1.病例资料：收集复旦大学附属儿科医院病理科1月至6月间诊断的8例E-MRT。
2.方法：复核本组所有病例的 HE 切片，观察肿瘤的镜下特点，包括肿瘤细胞的形态及排列方式、核的异型性、核分裂象计数（Olympus BX51，40倍物镜，10个高倍视野）、有无出血及坏死。
3.免疫组织化学检测：采用EnVision法，所用抗体为波形蛋白、平滑肌肌动蛋白（SMA）、肌特异性肌动蛋白（MSA）、结蛋白、肌生成素、CD34、CD68（KP-1）、S-100蛋白、上皮细胞膜抗原（EMA）、细胞角蛋白（AE1/AE3和CAM5.2）、CD99、突触素、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、CD45、p53蛋白、INI1蛋白和Ki-67。抗体购自Dako公司，根据说明书进行抗原修复。
4.免疫组织化学染色结果判断标准：-，阳性细胞≤5%；1＋，阳性细胞占6%～25%；2＋，阳性细胞占26%～50%；3＋，阳性细胞>50%。
结果
1.临床材料：
（1）性别和年龄：男性4例，女性4例，平均年龄和中位年龄分别为2.6岁和3岁，年龄范围为3 d～8岁。（2）部位：四肢1例，位于左前臂；头颈部2例，分别位于颈部和额部；躯干2例，分别位于左胸壁和右腋下；颈髓、肝脏和腹膜后各1例。（3）临床表现：无痛性肿块，直径0.5～17.0 cm，平均直径为6.2 cm。肿瘤最小者发生在颈髓，最大者位于腹膜后。肿瘤包膜均不完整，边界不清，易与周围组织粘连；切面鱼肉状，灰白或灰红色，质嫩。（4）影像学检查：增强CT扫描可见肿瘤显著不均性强化。（5）治疗和随访：所有病例均经外科手术切除，并辅助放化疗治疗。随访8例，其中5例死亡，另3例仍在接受进一步治疗。
2.组织学形态：
肿瘤细胞呈片状、巢状或小梁状分布，成分较单一，为均匀一致的大细胞（图1），细胞呈圆形或多角形，胞质丰富嗜酸性，核偏位空泡状，核仁大且明显（图2，图3），核旁胞质内见透明包涵体，形态似横纹肌细胞，但不见横纹（图4，图5，图6）；部分区域细胞质呈空泡样，核偏向一侧（图7）；细胞异型性明显，可见较多核碎片和核分裂象（30/10 HPF）；肿瘤细胞呈浸润性生长，多数病例内可见大片出血坏死（图8）。
图1 肾外横纹肌样瘤，肿瘤细胞呈片状、巢状或小梁状分布，成分较单一，为均匀一致的大细胞 HE 低倍放大
图2 肿瘤细胞呈圆形或多角形，胞质丰富嗜酸性 HE 中倍放大
图3 肿瘤细胞核偏位空泡状，核仁明显且大 HE 中倍放大
图4 核旁胞质内见透明包涵体 HE 中倍放大
图5 胞质丰富嗜酸性，其内可见透明包涵体，核仁明显 HE 高倍放大
图6 可见横纹肌样细胞 HE 中倍放大
图7 部分区域细胞胞质呈空泡样，核偏向一侧 HE 中倍放大
图8 肿瘤组织大片出血坏死 HE 低倍放大
图9 瘤细胞弥漫性表达波形蛋白 EnVision法 低倍放大
图10 肿瘤细胞不表达INI1蛋白，周围炎性细胞和血管内皮细胞阳性表达 EnVision法 低倍放大
图11 瘤细胞核不同程度表达p53蛋白 EnVision法 中倍放大
3.免疫组织化学标志物检测结果：
8例均表达波形蛋白（图9），EMA、AE1/AE3和CAM5.2也可表达，不同程度的表达CD99，特征性地不表达INI1蛋白（图10），p53蛋白阳性率为3%～40%，其中1例阳性率
4.随访：
本组8例患儿，其中5例1年内死亡，另3例分别随访1、3、7个月，仍在接受进一步治疗。
讨论
MRT是一种少见的、好发于婴幼儿和儿童的高度恶性的肿瘤。1978年Beckwith和Palmer[1]首次报道1例发生于肾脏的MRT，并将其归为肾母细胞瘤的一个亚型--横纹肌肉瘤样Wilm瘤，Haas等[2]通过电镜观察到该肿瘤无肌母细胞分化及Wilm瘤的特征，将其命名为恶性横纹肌样瘤。E-MRT较为罕见，目前国外文献报道100多例，国内罕见报道。Oda和Tsuneyoshi[3]的研究表明，1 943例软组织肉瘤中只有5例MRT（0.26%），而发生于儿童的2 986例软组织肉瘤中仅有26例MRT（0.87%）。至复旦大学附属儿科医院诊断的软组织肉瘤270例，其中E-MRT有4例，占1.5%，高于文献报道。E-MRT可发生于不同年龄和不同部位，常见的部位为颈肩部、躯干、脊柱旁、四肢、皮肤、泌尿生殖道，肝脏和胃肠道等也可发生[4]。肿瘤常呈结节状或不规则状，无包膜，直径5～10 cm，切面灰白灰褐色，质嫩[5]。本文中发生于四肢、头颈部和躯干者较多（5/8），8例肿瘤直径0.5～17.0 cm，平均直径6.2 cm，在文献报道范围内。
E-MRT经典镜下形态为成片分布的圆形或多角形横纹肌样肿瘤细胞，胞质丰富嗜酸性，其内可见透明包涵体，核大偏位呈空泡状，核仁明显（图5），细胞异型性明显，核分裂象多见，肿瘤细胞呈浸润性生长，坏死常见。本文镜下符合典型的恶性横纹肌样瘤表现。
免疫组织化学检测方面E-MRT特征性不表达INI1蛋白。Fanburg-Smith等[6]研究发现E-MRT表达波形蛋白（94%）、AE1/AE3（59%）、CAM 5.2（63%）、EMA（60%）， HMB 45、Ber-EP4、结蛋白、肌红蛋白、CD34和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）通常均为阴性，本文与文献报道相符。
电镜下多数肿瘤细胞核呈圆形或多角形，不规则并且偏位，核仁巨大，偶见网状核仁丝。特征性改变为胞质内可见直径10 mm左右的核旁中间丝，有时可见裹入其中的粗面内质网、线粒体和脂滴[7]。
细胞遗传学和分子生物学研究发现80%的MRT病例存在22q11.2-12.2上肿瘤抑制基因hSNF5/SMARCB1/INI1的失活（缺失或突变），Brennan等[8]研究发现在不存在SMARCB1失活的横纹肌样瘤患者体内可检测出SMARCA4基因突变。免疫组织化学检测INI1蛋白的表达缺失可作为MRT的特异性诊断依据[9,10,11,12,13]。新近研究表明一些上皮样肉瘤的病例中同样检测到INI1蛋白表达缺失[14,15]，此外，还有一些肿瘤如幕上原始神经外胚层瘤、成神经管细胞瘤、横纹肌肉瘤等也检测到SMARCB1/INI1基因的改变，可能也缺乏INI1蛋白的免疫反应性[16,17]。由于INI1蛋白缺失表达在E-MRT中只具有相对的特异性，我们需要通过镜下形态结合免疫组织化学指标以做出正确诊断。
E-MRT需要与其他好发于婴幼儿和儿童的、具有横纹肌样细胞形态的恶性肿瘤相鉴别，诊断E-MRT必须是在除外这些肿瘤之后。鉴别诊断包括：（1）胚胎性横纹肌肉瘤：此为E-MRT首要的鉴别诊断，好发于婴幼儿和儿童的头颈部、躯干和四肢，发病年龄和部位相似。中间型和分化型横纹肌肉瘤镜下可见胞质嗜伊红的圆形或多角形的横纹肌母细胞，可见横纹，不可见MRT特征性的胞质包涵体。免疫组织化学检测除特异性地表达肌动蛋白、MSA和肌生成素等肌源性标志物外，也表达INI1蛋白；（2）促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤：好发于青少年和儿童，多发生于腹腔和盆腔，肿瘤细胞紧密排列呈大小不一的瘤细胞巢，瘤细胞巢的周围和之间可见大量增生的纤维结缔组织为其主要的形态特点，少数病例也可出现横纹肌样细胞。免疫组织化学检测显示波形蛋白和结蛋白可见特征性的核旁点状染色，同时EWSWT1融合基因的检测有助于鉴别诊断；（3）上皮样肉瘤：多发于10～39岁青少年，上肢末端多发。其近端型可见瘤细胞呈横纹肌样。免疫组织化学标记表达波形蛋白、CK8及CK19等上皮性标志物，50%～70%表达CD34，而CK8、CK19和CD34在E-MRT中几乎不表达；（4）滑膜肉瘤：15～40岁青年人多发，常见于肢体，一般形态上呈双向分化，肿瘤细胞同时表达上皮和间叶性标志物，SYT-SSX1/2融合基因的检测也可用于鉴别。
E-MRT恶性程度高，常呈深部浸润性生长，并易复发和转移，需要在明确诊断后迅速进行多模式治疗，包括手术、化疗和放疗[18]。Oda和Tsuneyoshi[3]报道E-MRT的5年生存率为20%。Gururangan等[19]研究表明E-MRT中位生存期为9个月。一年内常局部复发，出现远处转移的患者常迅速死亡，最常见的转移部位为肺。放、化疗在控制复发和转移方面没有很好的效果。本组8例患儿，其中5例一年内死亡，另3例分别随访1、3、7个月，目前仍在接受进一步治疗。Kinoshita等[20]对发生于肾脏和软组织的6例MRT进行观察，发现其中5例均显示有异常p53蛋白的核积累，并推测p53蛋白的异常积累可能在MRT的高侵袭性和预后不良中发挥着重要的作用。本组8例免疫组织化学染色均显示p53蛋白不同程度地核表达，这与文献报道相符合，至于其与侵袭和预后的关系还需要进一步研究。目前，E-MRT的预后仍然不理想，希望不久地将来可以开发出针对hSNF5/SMARCB1/INI1基因的靶向治疗药物，以明显改变患儿的预后。
参考文献：（略）
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