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【肿瘤药闻】晚期肺癌结直肠癌和肝癌多项免疫联合疗法成果喜人

时间：2021-07-25 22:37:19

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一文汇编肿瘤药物研发进展资讯

第23期 | June 11

药物研发

涵盖药物的临床试验结果、临床入组情况等

肺癌

联合疗法卡博替尼+T药为免疫治疗耐药NSCLC患者提供新的解决方案

临床试验信息：NCT03170960

ASCO Abstract/Poster：9601/376

非小细胞肺癌免疫治疗出现耐药怎么解决？今年ASCO公布了一线卡博替尼（多靶点药物）联合阿替丽珠单抗（PD-L1单抗）治疗 PD-1/PDL1抑制剂耐药的研究，卡博替尼可能通过抑制与抑制免疫细胞反应有关的激酶来增强对免疫检查点抑制剂的反应，此项研究显示DCR达到83%，安全性可控，结果令人鼓舞。

COSMIC-021是一项多中心的1b期研究，该研究为第七组的研究结果，研究对象为30例晚期NSCLC患者，中位年龄为67岁，男性为43％。先前免疫检查点抑制剂ICI治疗的中位时间为4.8个月。截至12月20日，中位随访时间为8.9个月。最常见的与治疗相关的不良事件（TRAE）是腹泻（53％），疲劳（37％），恶心（23％），食欲下降（20％），掌-红斑感觉异常（20％）和呕吐（ 20％）。根据RECIST 1.1的确诊ORR为23％。响应时间为1.4 月，中值DOR为5.6 月。DCR（CR + PR + SD）为83％。

结果显示卡博替尼联合阿替利珠单抗在之前接受过免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展的非小细胞肺癌患者中有可接受的安全性，并且显示了令人鼓舞的临床活性。

结直肠癌

MSI-H/dMMR型mCRC新一线治疗选择：纳武单抗+低剂量伊匹单抗

临床试验信息：NCT02060188

ASCO Abstract/Poster：4040/32

MSI-H在晚期结直肠癌患者中占比为5%左右，O药和K药都已在该癌种获批，免疫联合疗法在多个癌种中的研究显示出更好的治疗效果，特别是黄金组合“Opdivo+Yervoy”已经称霸双免疗法，囊括多个癌种。今年该疗法在结直肠癌中的临床研究Checmate142数据又有更新，数据抢眼，ORR提升到69%，越来越多数据支持NIVO联合低剂量的IPI成为一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC的新选择。

Checkmate142研究为II期临床试验，研究对象为45例既往未接受过转移性疾病治疗的患者（pts）接受纳武单抗 3 mg/kg Q2W+低剂量伊匹单抗1 mg/kg Q6W，直至疾病进展或停药。主要终点是客观应答率ORR。本次公布的为患者2年长期随访的有效性和安全性（中位随访29个月）。研究结果：ORR：69%，CR为13%。mDOR：NR。mPFS：NR，2年PFS率为74%。mOS：NR，2年OS率为79%。

相较于之前数据，ORR 从 60%提高到了 69%， CR从7%提高到了13%，纳武单抗+低剂量伊匹单抗治疗结果显示出稳定、持久的临床获益，并且耐受性良好，无新的不良反应。O药+低剂量Y药可能是MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一线治疗选择！此外，该疗法治疗MSS晚期结直肠癌的结果数据也可圈可点。

肝癌

一线治疗晚期肝癌免疫联合疗法安罗替尼联合AK105的DCR达84%[1]

ASCO Abstract/Poster：4592/200

临床试验信息：NCT04172571

肝癌免疫单药治疗效果有限，越来越多的研究把目光投向免疫联合疗法，不少成果喜人，如FDA批准的贝伐单抗联合阿替丽珠单抗一线治疗晚期肝癌。今年的ASCO也有很多相关研究报道更新，其中Penpulimab（AK105,PD-1单抗）联合安罗替尼（抗血管生成药物）一线治疗晚期肝细胞癌相关研究显示出不错效果，数据结果显示DCR达到84%。期待后续更多数据支持，为肝癌患者带来更多获益的治疗方案选择。

该研究为Ib/II期临床研究，研究对象为31例患者， BCLC B/C（23%/77%）， HBV/HCV（61%/7%）。患者给药方案为penpulimab（200mg Q3W）加盐酸安罗替尼（8mg, qd，连续2周停1周)。研究主要终点为ORR，次要终点为DCR、DoR、TTP以及联合用药的安全性和耐受性。结果表明ORR为24％（6/25），DCR为84％（21/25）。仍然有五名响应者的DoR响应时间在1.4+到6.9+个月之间。未达到中位TTP，6m-TTP率为63％（95％CI：38％，81％）。结果表明 Penpulimab和anlotinib联用能促进晚期HCC患者的抗肿瘤活性，并且安全性可控。

我国 “PD-1 联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的随机、对照、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究“的临床研究正在进行中，符合条件患者可以联系参加。

胃癌

晚期胃癌一线经曲妥珠单抗治疗进展的后续治疗迎来新的用药选择[2]

临床试验信息：NCT03329690

ASCO Abstract/Poster：4513/121

晚期胃癌一线经曲妥珠单抗耐药的后续治疗迎来新的用药选择，ASCO公布并发表于《新英格兰医学杂志》的DESTINY-Gastric01研究表明抗体偶联药物Enhertu（曲妥珠单抗-deruxtecan）三线用药对比化疗死亡风险降低了41%，该药系阿斯利康和第一三共联合开发。

DESTINY-Gastric01是一项开放标签、随机、2期试验。11月-5月期间共纳入了187例确诊HER2+的胃食管癌患者，患者至少接受过2种既往治疗（其中包括曲妥珠单抗）并且出现耐药或进展。患者随机分组接受Enhertu（125例）或医生选择的化疗方案（62例，55例接受伊立替康，7例接受紫杉醇）。

结果显示，Enhertu组有51%的患者客观缓解，化疗对照组为14%。Enhertu组客观缓解中位数为11.3个月，化疗对照组仅为3.9个月。Enhertu组的mPFS（5.6个月 vs 3.5个月），疾病进展或死亡风险显着降低53%。Enhertu组的mOS长于化疗组（12.5个月 vs 8.4个月），死亡风险降低41%。除了化疗，Enhertu与胃癌治疗方法的其他三线药物相比也不逊色。

在ASCO年会中，Enhertu在治疗HER2+的CRC和NSCLC患者的临床试验中也表现出良好的效果。阿斯利康和第一三共对这款ADC药物寄予厚望，去年第一三共计划进行43项临床试验，希望革新HER2+肿瘤治疗模式。

胃肠道间质瘤

柳叶刀：Ripretinib治疗胃肠间质瘤四线研究数据公布[3]

KIT和PDGFR是胃肠道间质瘤最主要的两个驱动基因，Ripretinib（英文商品名：Qinlock）是广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂，今年5月15日FDA就已经批准Ripretinib作为首款用于治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）的四线药物。日前，相关研究数据首次在柳叶刀国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）刊登！研究基于III期INVICTUS试验的成果：OS达15.1个月，mPFS达6.3个月并降低了85％的疾病进展或死亡风险，给多线耐药患者提供了治疗希望。

该INVICTUS III期试验是一项双盲、随机的临床研究，目的是评估Ripretinib在四线治疗晚期GIST患者的安全性、耐受性和有效性。共129名预先至少接受过3种疗法的患者。

结果显示mPFS：6.3个月vs1.0个月（HR，0.15；0.09-0.25；P<0.0001）。与安慰剂相比，Ripretinib组降低了85％的死亡风险。6个月的PFS为51% (95%CI: 39.4,61.4) vs 3.2％（95％CI，0.2％-13.8％）；mOS：15.1个月vs 6.6个月（HR，0.36; 95％CI，0.20-0.63; P = 0.0004）。6个月的OS率为84.3％（95％CI，74.5％-90.6％）vs 55.9％（95％CI，39.9％-69.2％），12个月的OS率为65.4％（95％CI，51.6％-76.1％）vs 25.9％（95％CI，7.2％-49.9％）；中位缓解持续时间（DOR）尚未达到；ORR：9.4％ vs 0%（P = 0.0504）

药物审评审批

涵盖FDA/NMPA/欧盟等药物获批、优先审批、注册批件、临床试验申请受理等

胃癌

3款胃癌创新疗法获得FDA孤儿药资格

药物名称

研发企业

治疗疾病

药物类型

AMG199

安进

胃食管癌

双特异性抗体

Margetuximab

MacroGenics

胃癌

单克隆抗体

西维来司他

RNR BioMedical

胃癌

氨基酸

胃癌创新药AMG199由安进公司研发，是靶向MUC17/CD3的双特异性抗体，由两个单链可变片段构成，分别针对肿瘤相关抗原人粘蛋白17（MUC17）和针对人CD3。AMG199与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的MUC17结合后可促进T细胞和肿瘤细胞交联，从而诱导针对表达MUC17的肿瘤细胞的强效细胞毒性T淋巴细胞反应。目前该药物转移性胃癌和胃食管连接部癌的1期临床研究进行中。

胃癌创新药Margetuximab由MacroGenics公司研发，是靶向HER2蛋白的Fc改造单克隆抗体。HER2在胃癌中常常有过表达。Margetuximab可阻断HER2，从而有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用。Margetuximab治疗HER2阳性胃食管癌患者的MAHOGANY 2/3期试验正进行中。

胃癌创新药西维来司他由RNR BioMedica研发。是人中性粒细胞弹性蛋白酶的一种竞争性抑制剂，可抑制兔和大鼠等的白细胞弹性蛋白酶。体内研究过程中，西维来司他通过气管内给药的方法抑制仓鼠的肺出血，通过静脉给药的方法可增加豚鼠皮肤毛细血管的通透性，两种方法都是通过人中性粒细胞弹性蛋白酶的诱导产生。

参考资料

[1]Jiao S C, Bai L, Dong J, et al. Clinical activity and safety of penpulimab (Anti-PD-1) with anlotinib as first-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. .

[2]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, , 382(7): 610-621.

[3]Blay J Y, Serrano C, Heinrich M C, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, .

编辑| geneHacker

版面 | Kinning

责编 | Kinning

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