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乳腺癌 (Breast cancer) 是女性中最常见的肿瘤,全世界女性乳腺癌发病率呈上升趋势,其中肿瘤转移是大部分乳腺癌病人死亡的重要原因，某些在乳腺癌发生早期离开原发位的肿瘤细胞会在肺,骨和脑等多个远端器官形成转移灶，严重威胁患者生命健康。在乳腺癌发生过程中增加的胞外基质硬度 (ECM stiffness) 会促进上皮细胞到间质细胞的转化 (epithelial-mesenchymal transition ，EMT)，从而导致细胞浸润和转移。上皮-间充质转化 (EMT) 是高度保守的发育过程，在肿瘤进展过程中异常激活，从而为上皮肿瘤细胞提供侵袭和扩散的能力，而其逆转有利于转移性病变的生长。然而到目前为止，从ECM传递机械信号到调节TWIST1和EMT的上游机械转导途径在很大程度上尚不清楚。
6月22日，加州大学圣地亚哥分校杨靖团队在Developmental Cell杂志上发表文章Matrix Rigidity Controls Epithelial-Mesenchymal Plasticity and Tumor Metastasis via a Mechanoresponsive EPHA2/LYN Complex，该研究首次发现胞外基质硬度通过EPHA2/LYN蛋白复合物调控肿瘤EMT和转移过程。
众多研究表明，乳腺癌细胞中核TWIST1蛋白的表达与转移发生和乳腺癌患者生存率显着相关。杨靖团队之前的研究发现，胞外基质硬度可以通过调控TWIST1入核来促进EMT和乳腺癌转移，基质硬度增加会诱导TWIST1从其胞质锚定蛋白G3BP2上释放，进而进入细胞核并驱动EMT相关转录【1】。然而对于调控TWIST1的上游机械转导信号，目前所知甚少。
在本研究中，研究人员发现胞外基质硬度增加会导致TWIST1在Y103位点的磷酸化，该磷酸化位点介导TWIST1入核过程，研究人员猜测TWIST1上游蛋白可能通过磷酸化TWIST来调控该过程，因此为了寻找高基质硬度情况下负责TWIST1 Y103位点磷酸化的激酶，研究人员对73个酪氨酸激酶的磷酸化Y103基序能力进行了筛选。最终研究发现SRC B 亚家族的激酶LYN与TWIST1 Y103位点磷酸化高度相关，后续实验证实基质硬度增加可激活LYN激酶, 活化的LYN在Y103位点磷酸化TWIST1并破坏其与G3BP2的相互作用，促使TWIST1入核并驱动EMT和入侵。同时小鼠体内 (in vivo) 移植实验表明抑制LYN的活性可以显着阻止高基质硬度诱发的肿瘤侵袭和体内转移扩散。
为进一步探究LYN激酶的上游机械调控蛋白，研究人员利用免疫沉淀和质谱技术筛选LYN的互作蛋白，发现受体蛋白EPHA2在高基质硬度条件下特异性结合LYN蛋白，进一步实验证实EPHA2可以磷酸化并激活LYN蛋白，值得注意的是，在高基质硬度条件下，EPHA2同样被磷酸化激活，但是该激活过程与胞外配体无关，而是受到ERK/RSK1信号通路的调控，RSK1敲低可直接抑制EPHA2磷酸化，进一步抑制EMT和肿瘤转移发生。
最近一项研究表明，在非洲爪蟾胚胎发育过程中，机械信号对于神经嵴细胞的迁移具有重要作用，基质硬度增加会触发神经嵴细胞的EMT过程和后续细胞迁移【2】。说明胞外基质硬度 (ECM stiffness) 在胚胎形态发生和肿瘤转移过程中对EMT的调控高度保守。
本研究首次发现机械敏感性EPHA2/LYN蛋白复合物可以通过TWIST1调控EMT和肿瘤转移，以响应肿瘤发展过程中增加的外基质硬度。高基质强度激活ERK/RSK1介导的EPHA2非经典信号通路，从而募集并激活LYN激酶， LYN磷酸化EMT转录因子TWIST1，破坏其与胞质锚定蛋白G3BP2的相互作用，促使TWIST1进入核，从而触发EMT和肿瘤转移。该研究破译了基质硬度变化调控EMT过程的分子机制，并揭示了一个先前未知的途径，将EPHA2/LYN机械应答蛋白复合物与TWIST1连接起来。鉴于胞外基质硬度调控在胚胎发育过程中的重要作用，该蛋白复合物可能为研究胚胎发育过程中EMT发生提供新的思路。
同时该团队还运用遗传和药理学方式抑制该途径，发现抑制EPHA2 / LYN途径可防止乳腺肿瘤在体内的侵袭和转移。胶原纤维排列是胞外基质硬度变化的标志，在人类乳腺癌样本中，该研究也发现EPHA2/LYN途径的激活与胶原纤维排列有关。总而言之，该研究揭示了EPHA2 / LYN / TWIST1机械转导途径，该途径可以对来自肿瘤微环境的机械信号作出反应，以驱动EMT，从而促进肿瘤的侵袭和转移。
原文链接：/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(20)30420-2
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参考文献
1. S. C. Wei et al., “Matrix stiffness drives epithelial-mesenchymal transition and tumour metastasis through a TWIST1-G3BP2 mechanotransduction pathway,”Nat. Cell Biol., vol. 17, no. 5, pp. 678–688, .
2. E. H. Barriga, K. Franze, G. Charras, and R. Mayor, “Tissue stiffening coordinates morphogenesis by triggering collective cell migration in vivo,”Nature, vol. 554, no. 7693, pp. 523–527, .
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