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泌乳素型垂体瘤的药物治疗

时间:2018-12-08 22:13:10

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临 床 上 有 明 显 症 状 的 垂 体 瘤 约 占 颅 内 肿 瘤的 10%,无症状的垂体瘤较多,尸检发现亚临床型 垂 体 瘤( 微 腺 瘤 ) 可 达 11% ~ 14%, 在 未 治疗 的 持 续 生 长 的 无 功 能 性 垂 体 瘤 中,10% 为 微腺瘤,24% 为大腺瘤。临床垂体瘤的发病率为0.020% ~ 0.025%,有时甚至高达 0.09% 。

1 垂体泌乳素(PRL)瘤的治疗

PRL 瘤的治疗目标 :①缩小瘤体 ;②使泌乳素正常化,恢复性腺和性功能,包括生育功能。由于90% 的微腺瘤在随访的 4 ~ 6 年中

并不增大,如患者是绝经前女性伴正常月经周期和溢乳可以忍受,或绝经后女性伴溢乳可以忍受,无需治疗,随访观察。

PRL 瘤的治疗目的是使 PRL 水平正常化,但有研究者建议 PRL 水平应更低,以尽可能使瘤体缩小或消失。当瘤体皱缩后,多巴胺激动药的剂量应逐渐减少,将 PRL 维持在正常水平。事实上,生育能力可以更有效地反映 PRL 的正常状况和被抑制状况 。PRL瘤患者治疗的主要药物多巴胺激动药,能减少细胞内 PRL 分泌微粒的数量,减小其体积,抑制 PRL 合成和释放,长期治疗对肿瘤有细胞毒作用。大型前瞻性研究表明,> 60% 的患者在撤除卡麦角林后 PRL 水平持续正常,并与基线瘤体大小无关。其他研究也证实,患者经长期 PRL 正常化后多巴胺激动药可以安全撤除。Biswas 等在最近的一项研究中证实,使用多巴胺激动药 2 ~ 3 年,突然停药是安全的,且在 30% ~ 40% 的微腺瘤患者中得到长期缓解。对大腺瘤患者,突然停药可能有较高的复发概率,必须严密随访。然而,不清楚持续的 PRL 正常化应该归因于长期多巴胺激动药治疗导致的细胞凋亡,还是 PRL 瘤的自然病程。在绝经期,高 PRL 现象可得到缓解,在这一时期如何停药需要仔细评估,同时还需要更多的前瞻性研究。

1.1 溴隐亭

溴隐亭是长效的多巴胺激动药,是 D 1 、D 2 受体激动药,能够有效地减少 PRL 的合成和分泌,经过35 年的临床应用,这种药物被证明治疗垂体 PRL瘤是安全有效的,已经成为其常用治疗药物。对培养的肿瘤细胞,能降低其分化速率,延缓其生长。

对于微腺瘤,它能使 60 ~ 80% 的患者血 PRL 水平正常化,恢复性腺功能,减小肿瘤体积,但对大腺瘤,只有 50% ~ 70% 的有效性,80% ~ 90% 的患者视野改善。大多数患者头痛、视野缺损改善发生在用药后数日内,性功能和性腺功能的改善可发生在 PRL 正常化之前。如果进行早期影像学检查,两周就能发现肿瘤直径减小。溴隐亭治疗 PRL 瘤有效的男女患者均可伴有骨密度增加,男性患者还可发现血清中睾酮水平升高,精子数量增加。溴隐亭治疗常见的不良反应包括恶心、鼻塞、嗜睡和体位性低血压。其他还可能出现末梢循环血管痉挛、加重或促发抑郁等心理问题。血清 PRL 水平正常并能维持稳定的情况下,溴隐亭应该逐渐减量。患者在减量和维持治疗期间,应定期观察其临床表现、血PRL 水平和影像学改变。

1.2 卡麦角林

卡麦角林是强有力的 D 2 多巴胺受体激动药。与溴隐亭不同,卡麦角林半衰期更长,耐受性更好,每周可使用 1 ~ 2 次,已经成为一线治疗药物。口服卡麦角林后 3h 可出现 PRL 降低现象,作用最强在用药后 48 ~ 120h。一项研究表明,与安慰剂对比,经过 12 ~ 24 个月每周 0.125 ~ 1.0mg 卡麦角林治疗,95% 的患者血 PRL 正常,82% 的闭经女性患者恢复月经。对男性的研究表明,与正常对照组相比,无论是垂体大腺瘤抑或微腺瘤患者,精子功能测试均明显受损,经过 6 个月每周 0.5 ~ 1mg的卡麦角林治疗后,夜间阴茎肿胀和精子数量、活动性恢复 。在一项前瞻性的研究中,纳入 150 例高泌乳素血症患者(93 例微腺瘤,57 例大腺瘤),122 例女性,28 例男性,给予每周 0.25 ~ 3mg 卡麦角林治疗,其中 149 例血 PRL 恢复正常,分别在 3 个月和 6 个月时达到 83% 和 95%,当 PRL 正常化时的药物每周剂量在未治疗组、不耐受组和抵抗组分别为 (2.0±0.3) mg、(0.9±0.1)mg、(5.2±0.6)mg [6] 。其不良反应包括头痛、恶心、体位性低血压和乏力发生率低于溴隐亭,仅有 4% 的患者中断治疗。

1.3 多巴胺受体激动药抵抗

部分患者对多巴胺受体激动药疗效不佳,称为多巴胺激动药抵抗。其中 25% 对溴隐亭抵抗,10%对卡麦角林抵抗,具体机制不明。有研究表明可能与部分患者 D 2 受体表达减少有关。溴隐亭抵抗者可换用卡麦角林,80% 可使 PRL 恢复正常。对卡麦角林抵抗者可试用加大剂量至每周 11mg,可能有效。

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